ASH2023 | BCMA/CD3双特异性抗体新数据盘点：从临床研究到真实世界

2023年12月9日至12日，美国血液学会（ASH）年会正在加州圣迭戈市如火如荼的举办中。近年来，BCMA/CD3双特异性抗体（下文简称“双抗”）备受关注，此次ASH也发布了多项重磅临床研究数据以及真实世界研究结果，让我们一睹为快！

临床研究篇：关键临床研究数据证实BCMA/CD3双抗的疗效和安全性

Teclistamab

Teclistamab（Tec）是首个经欧洲EMA和美国FDA批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的BCMA/CD3双特异性抗体。关键性I/II期临床研究MajesTEC-1的长期随访数据表明，Tec用于既往接受过≥3线治疗的165例RRMM患者均显示出深度持久的缓解，且安全性可控：中位随访约2年时，总缓解率（ORR）可达63%，完全缓解率及以上（≥CR）可达45.5%，中位缓解持续时间（mDOR）可达22个月，中位无进展生存期（mPFS）为11个月，≥CR患者mPFS可达27个月[1]。本次ASH不仅更新了MajesTEC-1研究数据，还介绍了Tec的一项新研究。

【Oral 455】

MajesTEC-1研究，应答患者和未应答患者免疫谱不同，支持Tec在更前线的患者治疗中使用[2]

在第一个治疗周期，获得应答患者较未应答患者的外周血和骨髓中CD3+ T细胞活性恢复更多且持续。与获得应答患者相比，未应答患者外周细胞中的免疫抑制调节性T细胞（Tregs）（包括CD38+ Tregs）水平持续更高，且在前2个治疗周期中，未应答患者的T细胞表型持续耗竭。该数据表明，免疫状态以及T细胞功能对于实现和维持Tec治疗缓解的重要性，也进一步支持Tec在更早期的治疗中使用。

【Poster 3374】

II期研究Optec，评估Tec在门诊给药的安全性[3]

该研究为一项单臂、非随机、多中心、前瞻性的II期研究，旨在评估Tec门诊用药情况下，接受预防性托珠单抗给药后的细胞因子释放综合征（CRS）发生率和严重程度（研究设计见图1），以期提升治疗的可及性。

a考虑到AE发生后需要一段时间才消退，递增剂量2可在递增剂量1后3至7天内给药

b考虑到AE发生后需要一段时间才消退，首次剂量可在递增剂量2后3至7天内给药，对于治疗6个月后达到≥PR患者，可将剂量降低至每2周1次1.5 mg/kg SC

图1  Optec研究设计

ABBV-383

【Poster 3378】

ABBV-383在RRMM患者的首次人体 I 期研究安全性和有效性结果[4]

该研究为I期剂量递增及扩大试验，截至2023年5月17日，共有220例既往接受过≥3线治疗的RRMM患者接受ABBV-383，其中73例为剂量递增组以及148为扩大组（20mg组32例，40mg组55例，60mg组61例），直到疾病进展/不可接受的毒性。主要终点是确定安全性/耐受性、PK/PD和RP2D，次要终点是评估临床疗效。

在20 mg，40mg，60mg组分别有97%(78%≥G3)，100%(84%≥G3)，100%(82%≥G3)的患者报道了治疗相关不良反应（TEAEs）。CRS是最常见的TEAE，三组分别有50% (34% G1/13% G2/3% G3)，71%(45% G1/25% G2/0%≥G3)， 70%(51% G1/18% G2/2% G3)的患者发生CRS。在3个剂量水平下，首次剂量后发生的CRS的中位时间为1天(范围1-2)，中位持续时间为2天(范围1-10)。三组分别有3% ，5% 和5%的患者发生ICANS。未发生G4/5 CRS或ICANS。三组的感染发生率分别为56%(25%≥G3)，71%(26%≥G3)和57%(34%≥G3)。报告最常见的(≥10%)是上呼吸道感染、肺炎、尿路感染和COVID-19。

临床缓解数据见图2，中位DOR在20mg组为9.7个月，其他两组未达到， 三组的中位PFS分别为3.8个月，13.7个月和11.2个月。20mg组的中位OS分别为21.6个月，其他两组未达到。

结果显示，AABV-383在20mg，40mg和60mg 剂量Q3W给药的安全性可控，在40mg和60mg剂量下，ABBV-383单药治疗产生了深度和持久的反应，这些结果支持在重度治疗的RRMM患者进行进一步的临床评估。

图2  缓解率

Alnuctamab

【Poster 2011】

Alnuctamab用于RRMM治疗的首个I期人体临床研究[5]

本研究纳入既往接受过≥3线治疗（包括IMiD、PI和抗CD38治疗）的RRMM患者，旨在评价Alnuctamab（ALNUC）目标剂量的安全性、耐受性和初步有效性。

有效性结果显示，所有剂量组ORR为54%，其中30 mg目标剂量组ORR最高，达69%（图3）。所有剂量组的中位PFS为10.1个月，30 mg目标剂量组未达到中位PFS，12个月PFS率为53%。在获得缓解的39例患者中，28例既往有可评估MRD样本的患者在第2、4、6、8周期第1天均为MRD阴性（10-5），30 mg目标剂量组获得缓解的18例患者中，14例有可用MRD数据的患者均为MRD阴性。

sCR：严格意义的完全缓解；CR：完全缓解；VGPR：非常好的部分缓解；PR：部分缓解；

EE人群：符合入组标准、接受≥1次给药、≥1次基线后有效性评估，或因缺乏疗效而停止治疗

图3  不同剂量组患者缓解率

安全性结果显示，任何等级或≥3级TEAE发生率分别为99%、81%，其中最常见的是CRS（56%，0%）、中性粒细胞减少症（55%，45%）、贫血（47%，27%）和血小板减少症（37%，16%）。任何等级或≥3级感染发生率分别为62%、16%。

I期研究表明，ALNUC耐受性良好，重度感染发生率较低。各剂量组缓解持续时间长，且缓解程度随时间而加深，MRD阴性率较高。在≥30mg目标剂量组（特别是30mg时），观察到较强的抗肿瘤活性。

Elranatamab

【Poster 3385】

MagnetisMM-3研究，评估Elranatamab治疗RRMM的长期疗效和安全性数据[6]

一项开放性、多中心、非随机II期临床研究，纳入123例既往接受过至少1种PI、1种IMiD和1种抗CD38单抗治疗的RRMM患者。中位随访时间为15.9个月，ORR为61.0%，35.8%的患者获得≥CR。在获得≥CR且微小残留病变（MRD）可评估患者（n=29）中，MRD阴性率达89.7%。mDOR、PFS和总生存期（OS）均未达到，第15个月时持续缓解率、PFS率和存活率分别为70.8%、50.2%和56.3%。

安全性结果显示，3/4级治疗期间不良事件（TEAE）发生率为70.7%。最常见的任何等级和3/4级TEAE为感染（69.9%，40.7%）、CRS（57.7%，0%）、贫血（48.8%，37.4%）、中性粒细胞减少症（48.8%，48.8%）、腹泻（41.5%，1.6%）、血小板减少症（31.7%，23.6%）、淋巴细胞减少症（26.8%，25.2%）等。

长期随访数据表明，在既往接受过重度治疗的RRMM患者中，Elranatamab具有持续的疗效，中位DOR、PFS和OS均未达到，无新增安全性事件。

真实世界篇：多项真实世界研究证实Tec疗效，助力优化临床管理

真实世界中的疗效及安全性

【Oral 91】

真实世界研究中，Tec用于既往重度治疗且伴有更高比例高危特征的RRMM患者，ORR可达64%且耐受性良好[7]

一项真实世界研究纳入了美国5家学术中心接受Tec治疗的102例RRMM患者，均接受了至少两次剂量递增和首次全剂量Tec给药。超过80%（83/102）的患者不符合MajesTEC-1入组标准， 44%伴有髓外疾病（EMD），既往中位治疗线数为6线，所有患者均为三药暴露，92%为三药难治，67%为五药难治，超过一半的患者（55%）为既往BCMA靶向治疗（BDT）难治。

中位随访3.2个月后，总人群ORR为64%，BDT难治、五药难治和EMD患者的ORR分别为57%、66%和45%。不符合MajesTEC-1入组标准的患者ORR为59%，获得缓解的患者缓解深度均较深，≥VGPR占72%，≥CR占45%。整体队列预估6个月PFS率、DOR率和OS率分别为38%、54%和68%。未观察到治疗相关死亡。

65%的患者出现CRS，除1例外，其他均为1-2级事件。15%的患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），3例患者发生3-4级事件。最常见的3-4级血液学毒性为中性粒细胞减少症（23%）、白细胞减少症（18%）、血小板减少症（17%）和贫血（17%），感染发生率为28%。

目前最大规模的Tec真实世界研究表明，尽管与MajestTEC-1试验相比，真实世界中接受Tec治疗的患者体能状态更差，血细胞减少症更严重，但Tec耐受性良好，未出现重大安全性问题。此外，尽管真实世界中既往接受过重度治疗的RRMM患者具有高危特征（包括五药难治、BDT难治以及伴EMD）的比例更高，但Tec的早期疗效数据令人鼓舞。

【Poster 4739】

法国真实世界研究证实Tec用于需透析RRMM患者安全可行[8]

本回顾性研究纳入了法国Acces Précoce项目中13例接受Tec治疗，且需透析的终末期肾衰RRMM患者。中位年龄为67岁，自诊断以来的中位时间为6年，既往中位治疗线数为4。

一半的患者出现1级或2级CRS，均接受托珠单抗治疗，1例患者加用地塞米松，未报告ICANS。感染发生率并未比仅发生3级以下不良事件的非透析患者低。所有可评估的患者均达到≥VGPR的疗效，中位随访4个月时，未报告疾病进展或死亡。

研究表明，对于需要透析的RRMM患者来说，Tec是一种可行、有效和安全的治疗选择。

【Poster 3330】

多中心真实世界中，Tec治疗老年RRMM患者的疗效与安全性[9]

该研究回顾分析了美国骨髓瘤创新研究联合组织（USMIRC）的5个学术中心的数据。截至2023年7月1日，共纳入102例接受Tec治疗的RRMM患者。33例（32%）年龄大于70岁，中位年龄为75岁（71-87)，58%的患者存在高危细胞遗传学[定义为del(17p)， t(4;14)，t(14;16)和/或t(14;20)]，中位既往治疗线数为6（4-17）。与年龄<70岁（n=69）的患者相比，老年患者的体能状态更差，ECOG≥2的患者比例为45% vs 26%（P=0.05）。

整个队列的中位随访时间为3.2个月。疗效数据显示，>70岁患者的ORR（70% vs 61%，P=0.37）、≥CR率（30% vs 28%，P=0.8）均与年龄较轻的患者相似。此外，两个亚组的中位预估PFS相也相似（5.4 vs 3.8个月，P=0.61）（图4）。

安全性数据显示，大多数CRS为1-2级，更年老和更年轻患者组的CRS率相似（67% vs 64%，P=0.7）。在接受Tec治疗的最初90天内，70岁以上的患者更有可能出现3-4级血小板减少症（27% vs 12%, P=0.05)。其他的3/4级血细胞减少症在两年龄组间无差异。两组感染率（33% vs 26%，P=0.46）和再入院率（36% vs 23%，P=0.16）也相似。

研究结果显示，年龄较大（>70岁）似乎并不会影响缓解情况或无进展生存期。在很大程度上，两组安全性情况相似，虽然70岁以上的患者更可能出现3-4级的血小板减少症。但两组感染率无显著差异，从而进一步支持在老年RRMM患者中广泛使用Tec。

图4 ＞70岁 vs 更年轻患者PFS曲线

真实世界中临床管理

【Poster 4709】

对于接受Tec治疗的患者，托珠单抗可能是一种有效的预防性措施[10]

一项单中心真实世界研究，纳入31例在首次Tec递增剂量给药前接受托珠单抗预防性给药的RRMM患者，评估其安全性和疗效结局。中位年龄71（50-84）岁，77%伴有髓外病变，84%不符合MajesTEC-1试验标准。该研究结果显示，ORR为50%，CRS发生率为13%，且均为1级，ICANS发生率为10%。

该研究结果表明，对于接受Tec治疗的患者，托珠单抗可能是一种有效的预防性措施。还需要更大规模的研究来证实相关结果。

【Oral 545】

多中心真实世界研究提示，Tec用于在重度治疗的RRMM患者，ORR可达55%，且应考虑感染预防性治疗[11]

本研究纳入了在美国5家学术中心接受至少1剂Tec标准治疗的89例RRMM患者。中位年龄为68岁，中位既往治疗线数6线，65%伴高危细胞遗传学异常，48%伴EMD，4例患者中枢神经系统受累。98%患者三药难治，85%患者五药难治。约37%（n=33）的患者既往接受过BCMA靶向治疗。

安全性结果显示，48%（n=43）的患者出现1/2级CRS，3%（n=3）的患者出现4级CRS。7%（n=6）的患者出现1/2级ICANS，4.4%（n=4）的患者出现3/4级ICANS，1例患者出现5级ICANS。3个月时所有感染的累积发生率为55%，其中3/4级感染占所有感染的55%（n=54）。40%（n=34）的患者接受了预防治疗，显著减少了感染事件的发生（不使用 vs 使用IVIG感染事件发生率 51% vs 38%，P=0.015）。

大型多中心真实世界研究表明，Tec治疗既往接受过重度治疗的RRMM患者ORR可达55%，同时≥VGPR率达37%。使用预防性治疗（包括IVIG预防治疗）可显著降低所有感染的发生率。因此，接受Tec治疗的患者应考虑IVIG等预防性治疗。

小结

随着免疫治疗的快速发展，越来越多的BCMA/CD3双抗用于MM的临床研究正在开展中，且初步研究结果表现出良好的耐受性和较高的缓解率，为RRMM患者带来了更强有力的治疗选择。然而在真实世界中，RRMM患者的情况可能更为复杂，年龄较大，肾功能不全，体能状况差，伴有EMD以及其他合并症，Tec作为首个经欧洲EMA和美国FDA获批的BCMA/CD3双抗，在本次ASH会议上公布了多项真实世界中的数据，证实Tec在真实世界RRMM患者中显示出了较高的缓解率以及可控的安全性。同时，随着双抗的广泛应用，临床管理与经验的逐渐丰富，越来越多研究开始探索有效措施来管理和预防相关CRS以及感染症状，确保患者能够安全有效接受双抗治疗，从而改善RRMM患者的预后。伴随更多大样本量研究的开展和更多探索性研究的深入，BCMA/CD3双抗有望造福更多RRMM患者！