ADC精准治疗，开启非小细胞肺癌新纪元

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型。近年来，抗体偶联药物（ADC）和免疫检查点抑制剂等新型抗肿瘤药物的快速发展和不断更新，为NSCLC患者的生存时间创造了新的纪录，开启了肺癌诊疗的新时代。追本溯源，让我们从肺癌病理分型和分期出发，探讨NSCLC治疗现状及机遇。

肺癌的常见病理分型

NSCLC的主要组织类型为腺癌和鳞癌，这两种病理分型约占全部原发性肺癌的80%左右1。其他少见类型原发性肺癌包括：腺鳞癌、大细胞癌及涎腺来源的癌等。

➤ 鳞癌：肺鳞癌的发病率近年来呈下降趋势，约占肺癌的30%～40%，其中2/3表现为中央型，1/3为周围型，可伴空洞形成，位于中心时可呈息肉状突向支气管腔。此种类型的癌一般认为起源于吸烟刺激后的支气管上皮鳞状化生，根据癌巢角化细胞分化程度，将其分为高、中、低分化。鳞癌多见淋巴和血行转移，也可直接侵犯纵隔淋巴结及支气管旁和纵隔软组织。术后局部复发比其他类型肺癌常见。

➤ 腺癌：腺癌占肺癌的40%～55%，在许多国家已经超过鳞癌成为最常见的肺癌类型1。腺癌临床上以周围型多见，空洞形成罕见。近年来肺腺癌的病理学最主要的变化是提出原位腺癌的概念，建议不再使用细支气管肺泡癌一词；浸润性腺癌主张以优势成分命名的同时要标明其他成分的比例，并建议不再使用混合型腺癌这一类型。

➤ 其他类型的肺癌：1)腺鳞癌：只占据所有肺癌的0.6%～2.3%。2)肉瘤样癌：为一类含有肉瘤或肉瘤样成分的分化差的非小细胞癌，分3个亚型：多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。3)涎腺来源的癌：包括腺样囊性癌、黏液表皮样癌以及上皮-肌上皮癌等。

肺癌治疗现状及挑战

肺癌的药物治疗包括化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。其中，细胞毒药物化疗一直是传统抗肿瘤治疗的基础。随着靶向药物及免疫药物的出现，晚期肺癌患者的生存时间获得了显著延长。然而，无论是靶向还是免疫治疗，大多数患者仍然会产生耐药。为了延长患者的生存时间，研究者一直在寻找新的治疗策略：对肿瘤细胞增加细胞毒性化学物质的输送，同时将正常组织的暴露降至最低，从而提高疗效2。

ADC药物打破肺癌治疗困境

ADC药物应时而生，开启精准治疗新纪元。ADC是由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体与特定数目的小分子细胞毒素，通过连接子偶联而成。因具有高靶向性、高特异性、高活性，且较传统化疗药物具备低系统毒性的特点，已成为抗肿瘤靶向治疗的热门药物之一，被学者们称之为“生物导弹” 3。抗体偶联药物利用单克降抗体的细胞靶向性和高特异性，选择性地作用于肿瘤细胞；利用小分子毒素的细胞毒性，高效地杀伤肿瘤细胞；利用连接子的偶联作用，有效地降低小分子毒素的脱靶毒性，从而区别于一般的单克隆抗体和化疗药物实现靶向治疗、增效减毒的目的。

ADC的局限性

近年来，FDA已批准多款ADC上市，但ADC在临床研究开发阶段仍存在亟待解决的问题，如连接子与有效载荷之间的不稳定性、药物非特异性细胞毒性等造成的特定毒副作用等。部分ADC在临床研究中主要因严重的不良反应而不得不中止试验，因此，使用ADC时需密切监测其毒性。此外，有效载荷之间的药理毒性差异可能会影响ADC的整体毒性，然而，未结合的有效载荷并不能解释使用ADC期间出现的所有毒性，仍需更多的研究来明确ADC毒性的产生机制2。此外，当治疗失败或治疗有效性降低时，患者会出现耐药。产生耐药性的机制很多，包括溶酶体功能缺陷、药物外排泵、内吞和迁移、抗体水平下降等，但仍存在不明确的耐药机制，需进一步探索。

小结

目前，靶向治疗、免疫治疗以及化疗是晚期肺癌患者的常规治疗方法。ADC作为新兴抗肿瘤药物已被批准上市，用于治疗多种血液系统肿瘤和实体瘤，并逐渐用于NSCLC的治疗。与此同时，肺癌的治疗应当采取多学科综合治疗（MDT）与个体化治疗相结合的原则，即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取MDT的模式1，有计划、合理地应用手术、放疗、化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等手段，以期达到最大程度地延长患者的生存时间、提高生存率、控制肿瘤进展和改善患者的生活质量。