AGING CELL |二甲双胍又有新发现，能预防老年肌肉萎缩、肌肉纤维化

引言：近日，知名期刊《衰老细胞》（AGING CELL，IF：7.8，Q1）发表了一篇题为《二甲双胍预处理可减轻老年人废用性肌肉纤维化、细胞衰老和衰老相关的分泌表型》的研究报告。

来自美国犹他大学的研究团队发现，二甲双胍，一种用于治疗糖尿病超过半个世纪的常用药，不仅可以调节血糖，也可以预防老年肌肉萎缩和肌肉纤维化，帮助老年人更快地从受伤或疾病中恢复过来。

在细胞水平，二甲双胍可以靶向影响肌肉功能的“僵尸样细胞”，即衰老细胞。衰老细胞会分泌炎症相关因子，而这些因子可能是造成组织纤维化、组织硬化或瘢痕形成的重要病理基础；在人体水平，随机对照研究证实，二甲双胍通过改变胶原沉积改善老年人重新活动期的肌纤维重塑，减轻老年人群肌肉萎缩。总之，无论是在细胞水平抑或人类研究中，二甲双胍均表现出令人期待的治疗潜力。

衰老细胞与老年肌肉萎缩

随着年龄的增长、身体机能的退化，老年人更有可能摔倒、住院或患上慢性病，而肌肉废用（运动减少或运动缺失）会进一步增加这些风险。研究小组希望找到一种治疗方案，能够有效应对肌肉废用性萎缩，实现肌肉恢复。

衰老细胞，一种因年龄增长、基因损伤或其他因素而失去分裂和再生能力的细胞，通常会导致组织功能下降和老化。无论你的年龄多大，衰老细胞都有一个最佳的有益水平。对于更年轻、更健康的人来说，衰老细胞的短期出现是恢复损伤所必需，否则会阻碍身体愈合。通常情况下，年轻人在肌肉废用后不需要二甲双胍之类的干预就能更容易地恢复。但随着年龄的增长，身体越来越难以清除衰老细胞，逐渐积累，这也是为什么老年人在长期肌肉废用后难以恢复。

二甲双胍的抗衰老潜力已通过临床前研究得到证实。为了在人类中予以验证，研究小组招募了20名健康老年受试者进行为期数周的研究。参与者按1:1被随机分为两组，在干预前接受了第一次肌肉活检和核磁共振成像，之后进入为期14天的磨合期。期间一组服用二甲双胍，另外一组服用安慰剂，之后进入5天的卧床休息期。卧床第一天接受第二次肌肉活检，期间继续服用二甲双胍或安慰剂，卧床结束后接受第三次肌肉活检和核磁共振成像，然后停止治疗，之后进入到为期7天的再活动期，结束后接受第四次肌肉活检。

图1 研究设计流程

二甲双胍新惊喜！老年肌肉萎缩的预防潜力

研究发现，二甲双胍组受试者在恢复运动期间，肌肉纤维化、细胞衰老和衰老相关分泌表型方面明显优于安慰剂组。二甲双胍能够以纤维类型依赖的方式预防卧床休息诱导的肌纤维萎缩，并减少混合纤维。

深入探索，二甲双胍的这种获益源于在恢复期间改变了胶原蛋白含量和结构，减少了衰老相关分泌表型因子的增加，并且降低肌肉组织和骨骼肌纤维成脂祖细胞（FAPs）中的细胞衰老标志物。

图2 二甲双胍组受试者恢复运动期间，肌肉纤维化、细胞衰老和衰老相关分泌表型方面明显优于安慰剂组

研究第一作者Jonathan Petrocelli博士表示，这是第一项将细胞衰老治疗与衰老后肌肉恢复的改善直接联系起来的研究，二甲双胍有助于肌肉细胞在恢复期更好地重塑和修复组织。考虑到二甲双胍廉价、有效且安全，这一发现令人兴奋。研究人员下一步计划评估二甲双胍联合亮氨酸（一种能促进生长，进一步加速肌肉恢复速度的氨基酸）的治疗效力。

本文小结

本项研究发现，经过两周的治疗，二甲双胍可以通过胶原沉积的改变改善老年人早期重新活动期间的肌纤维重塑。二甲双胍对胶原沉积的影响可能与抗炎转录程序的增加以及整个肌肉和肌肉驻留的纤维脂肪生成祖细胞（FAP）衰老/衰老相关分泌表型（SASP）的减少有关。

本项研究提示，通过靶向肌肉细胞衰老/衰老相关分泌表型（SASP），短期给药二甲双胍可能有利于改善老年人肌肉废用后短期恢复过程中的肌肉萎缩和改善肌肉恢复。

参考资料：Petrocelli JJ, McKenzie AI, de Hart N, et al. Disuse-induced muscle fibrosis, cellular senescence, and senescence-associated secretory phenotype in older adults are alleviated during re-ambulation with metformin pre-treatment. AGING CELL. 2023 Jul 24: e13936.DOI: 10.1111/acel.13936, PMID:37486024