INOCA的4种新兴治疗策略6种治疗可能性，一文全总结！

冠状动脉血管功能障碍导致的微血管性心绞痛和血管痉挛性心绞痛，是缺血伴非阻塞性冠脉疾病（INOCA）的常见临床分型。INOCA可严重损害生活质量，增加心血管事件风险和公共卫生资源的负担。但目前INOCA的治疗策略仍不明确，治疗手段主要为生活方式干预、抗心绞痛药物、他汀类药物、抗血小板药物以及心脏康复。近期，Eur Heart J发表综述，描述了INOCA的病理生理学和临床分型，并回顾了INOCA的新兴治疗策略，包括正在进行的临床试验和未来治疗的可能性。本文将主要内容进行整理如下，以飨读者。

INOCA的病理生理学

INOCA由不同的导致冠状动脉血管舒缩异常的机制引起。冠状动脉血管功能的无创影像学和有创检查为诊断INOCA临床分型（即由特定机制引起的心绞痛）提供了机制信息。其分型包括微血管性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、存在或不存在冠状动脉粥样硬化，以及非冠状动脉全身性疾病（如贫血）。

1.血管痉挛性心绞痛

血管痉挛性心绞痛由心外膜冠状动脉痉挛引起。炎症、高血压和血管危险因素（尤其是吸烟）刺激可导致冠状动脉血管平滑肌细胞收缩。功能性遗传变异可能使冠状动脉血管收缩的敏感性增强。冠状动脉痉挛常伴有动脉粥样硬化。在乙酰胆碱激发试验中，冠状动脉痉挛可能为弥漫性或局限性痉挛。

2.微血管性心绞痛

冠状动脉微血管功能障碍涉及结构和功能机制，应根据不同机制指导分层治疗。结构性血管重塑涉及细胞肥大、中膜厚度增加、管壁硬度增加和管腔丢失。间质重塑涉及细胞外基质增强。稀薄涉及毛细血管和微血管功能的丧失，导致微血管阻力增加。内皮功能障碍的临床表现为冠状动脉舒张功能受损，甚至血管对乙酰胆碱刺激的收缩能力受损，与长期动脉粥样硬化和心血管事件发生风险增加相关。冠状动脉微血管痉挛的诊断依据是症状的再现和心电图改变，乙酰胆碱激发试验中不伴有心外膜痉挛。

INOCA的当代治疗

冠状动脉微血管痉挛和心外膜痉挛的治疗方法相似，推荐使用钙通道阻滞剂，禁忌使用β-1肾上腺素能受体阻滞剂，但通过这些治疗方法症状可能难以控制，患者生活质量降低。个体化的药物治疗方案应包括，具有选择性门诊评估时间表的护理计划，以控制心血管危险因素，评估疗效（和依从性）指标（如心率和副作用），以及缓解心绞痛。

INOCA的新兴治疗策略

1.分层医学

分层医学为INOCA靶向治疗带来了希望。CorMicA试验是第一个探究心绞痛分层用药的试验。研究纳入冠状动脉造影提示心绞痛的患者。干预措施包括功能性冠状动脉造影，包括微血管阻力指数、冠状动脉血流储备（CFR）和冠状动脉反应性。6个月时，与标准血管造影指导治疗相比，分层药物治疗组的心绞痛严重程度和生活质量显著改善。

2.强化预防治疗

WARRIOR试验是一项多中心、前瞻性、随机、临床试验，纳入4422例INOCA女性患者(NCT03417388)。干预措施包括强化预防性治疗，即小剂量抗血小板（阿司匹林）、大剂量他汀类药物，以及最大耐受剂量的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂。

3.精准医疗

精准医疗涉及基于基因检测的靶向治疗方法，或可减少经验性多重用药。

内皮素-1（ET-1）是一种主要由内皮细胞产生的21氨基酸肽，介导冠状动脉血管收缩和舒张。非编码单核苷酸多态性rs9349379的次G等位基因(人群患病率为36%)增强了人血管细胞中ET-1（EDN1）基因的表达，增加了ET-1的循环浓度，并且似乎在微血管性心绞痛患者中更普遍。

PRIZE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究，探索口服内皮素A受体选择性拮抗剂Zibotentan治疗微血管性心绞痛的疗效。研究假设，在携带rs9349379（次G等位基因）的微血管性心绞痛患者中，Zibotentan将是一种有效的治疗方法。

4.激素替代疗法

微血管性心绞痛的发生与绝经相关，此时循环中17β-雌二醇（雌激素的主要生理活性形式）浓度自然下降。几项试验表明，含雌激素的激素替代疗法（HRT）可能有益于患有微血管性心绞痛的绝经后女性。
然而，女性健康倡议试验引发的安全性问题限制了HRT治疗微血管性心绞痛的研究。令人鼓舞的是，长期随访数据发现（18年随访期间）结合马雌激素与全因、心血管或癌症死亡率无关。但在使用所有类型的HRT（阴道雌激素除外）期间和之后，患者乳腺癌的发生风险增加。

INOCA的未来治疗可能性

1.脂肪酸氧化抑制

曲美他嗪可选择性抑制脂肪酸β-氧化。2006年，Topal等人的一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验，探索了曲美他嗪治疗冠状动脉慢血流患者的疗效。与安慰剂相比，曲美他嗪改善了心绞痛发作前的运动时间和4周时无心绞痛的患者数量。

2.Rho激酶抑制剂

Rho激酶是一种胞内酶，介导血管平滑肌细胞的兴奋-收缩偶联。法舒地尔是一种非选择性Rho激酶抑制剂，冠状动脉内注射法舒地尔可拮抗冠状动脉血管痉挛，对血管痉挛性心绞痛和微血管痉挛患者具有潜在的疾病改善作用。然而，由于法舒地尔口服剂型尚未上市，新型口服Rho激酶抑制剂应成为药物研发的重点。

3.磷酸二酯酶（PDE）抑制剂

PDE抑制剂可减弱细胞内第二信使环磷酸腺苷和环磷酸鸟嘌呤的水解。PDE3抑制剂可增加细胞内环磷酸腺苷浓度，产生抗血小板、抗炎和血管舒张作用。Shin等人在50例血管痉挛性心绞痛患者中探索了PDE3抑制剂西洛他唑的疗效。研究结果显示，与安慰剂相比，西洛他唑治疗（每天200mg，持续4周）改善了心绞痛，但更多的患者出现头痛（40% vs 20.8%）。在WISE试验中，口服西地那非（PDE5抑制剂）后患者CFR显著升高(P=0.008)，这一改善在CFR<2.5的女性中更为明显。

4.细胞和基因疗法

CD34是具有血管生成功能的内皮祖细胞的原始细胞标记物。在开放标签的冠状动脉内自体CD34+细胞疗法治疗心绞痛和非阻塞性冠状动脉患者的冠状动脉内皮功能障碍（IMPROvE-CED）试验中，细胞疗法与冠状动脉微血管功能改善、西雅图心绞痛问卷评分改善和舌下含服硝酸甘油用量减少相关。

5.神经调节治疗

神经调节治疗，包括脊髓刺激（有创）或经皮神经电刺激（无创），或有助于难治性症状患者的管理，但目前试验证据有限。Lanza等在10例难治性微血管心绞痛患者中进行了一项脊髓刺激的随机交叉试验。研究结果显示，脊髓刺激与心绞痛改善、动态监测ST段压低和多巴酚丁胺负荷超声心动图ST段压低相关。

6.冠状窦减压器

冠状窦压力增加可通过将血液重新分配到缺血区域来减轻心肌缺血。冠状窦减压器是一种经皮植入的沙漏式支架，旨在建立冠状窦狭窄并提高冠状静脉近端压力，从而重新分配冠状微血管血流至灌注不足的心肌。临床前开放标签研究提供了良好的安全性和抗缺血结果。COSIMA（NCT04606459）先导试验正在探究冠状窦减压器治疗微血管性心绞痛。

结 论

➤在过去30年里，多项研究阐明了INOCA对健康的影响，但目前缺乏改善疾病的疗法。

➤临床指南优先考虑分层用药。开发新型疗法是一项关键的优先事项。

参考文献

1.Andrew J Morrow, Richard McFarlane, Colin Berry. Novel therapy for ischaemia with no obstructive coronary arteries. Eur Heart J. 2023 Aug 7;44(30):2829-2832.