基于CT的影像组学在肾脏肿瘤中的应用与研究进展

肾脏肿瘤包括广泛的疾病谱，从良性和惰性恶性病变到侵袭性恶性肿瘤。随着先进的成像方式及横断扫描方式的广泛应用，偶发肾脏肿瘤的发现率迅速增加。计算机断层扫描(computed tomography， CT)，尤其是动态对比增强(dynamic contrast-enhanced， DCE)CT是首选和最常见的非侵入性术前肾脏病变诊断方法。但常规影像检查方法虽有望评估肿瘤异质性，影像特征却通常由放射科医师主观进行视觉评估和定性描述，受放射科医师影像诊断水平等因素影响。

肾脏肿瘤活检(renal tumor biopsy， RTB)虽然能帮助进行肿瘤组织学和亚型诊断，且具有高诊断准确性，但它是一种侵入性手术，存在着诸如癌细胞转移、肿瘤出血和采样错误等不可预测的风险。近年来，一种新的医学影像定量分析方法-影像组学，可深入挖掘更多及更有价值的生物学信息及指导临床决策，因此能够有助于精准医疗的发展。本文旨在分析就肾脏肿瘤方面基于CT影像组学的最新发展现状及不足之处，并进行系统性的阐述，探讨其未来的发展方向。

1.影像组学

影像组学(Radiomics)是从常规医学图像中高通量提取人眼无法感知的疾病可挖掘的定量特异性数据。这种类型的分析产生的数据表征算法可以整合到人工智能(artifical intelligence，AI)平台中，以生成诊断、预后和治疗反应预测模型。AI最新进展，特别是在机器和深度学习方面的进步，加速了影像组学在医学成像中的应用，作为指导临床决策的新灯塔。影像组学的步骤：1)医学图像采集；2)图像重建及预处理；3)感兴趣区域分割(手动、半自动、自动)；4)影像组学特征提取、筛选；5)预测模型的建立。

2. CT影像组学在肾脏肿瘤中的应用

2.1 肾脏良恶性肿瘤的鉴别诊断

区分肾脏良性和恶性肿块是泌尿生殖成像领域的一个主要关注领域。肾脏肿块亚型的术前预测具有临床意义，因为具有不同生物学特征的肾肿块与不同的治疗选择和术后预后相关。尽管手术切除的大多数肾脏肿块是恶性的，但据报道，大约20%的手术切除的肾脏肿块是良性的。Nassiri等共纳入684例肾脏肿瘤病例，通过决策树分析确定重要的临床和影像组学变量，并将其构建随机森林(random forest， RF)和 REAL Adaboost预测模型。

REAL Adaboost预测模型(影像组学+临床特征)就鉴别肾脏良恶性肿瘤方面性能最佳，曲线下面积(area under the curve， AUC)为 0.84。在肾脏小肿块(small renal masses， SRMs)中模型鉴别良恶性的AUC为0.77。当良性和非诊断性活检病理辅以影像组学分析时，准确率从83.3%提高到93.4%。验证了基于影像组学的预测模型可以区分良性和恶性肾脏肿块，而临床因素并未显著提高预测模型的诊断准确性。

有研究表明肾嫌色细胞癌(renal chromophobe cell carcinoma， chRCC)和肾嗜酸细胞腺瘤(renal oncocytoma，RO)影像学表现存在重叠的影像学特征；透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cen carcinoma，ccRCC)和RO之间也存在重叠的影像学特征，这使得区分这些具有不同预后的肿瘤具有挑战性。

Yu等从123例RO、chRCC和ccRCC患者图像的肾脏皮髓质期(corticomedullary phase， CMP)及实质期(nephrographic， NP)内提取影像组学特征，并通过结合影像组学特征和临床因素构建影像组学列线图预测模型，AUC值在训练和测试集中分别为0.941和0.935，且影像组学评分(radiomics score， RS)和细胞角蛋白7(cytokeratin 7， CK7)之间的Pearson相关系数具有统计学意义。

通常情况下，诊断肾血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)可靠和准确的影像学征象主要依赖于瘤内脂肪的显示，然而大约5%的AML几乎不含脂肪，被称为“乏脂血管平滑肌脂肪瘤”(fat-poor angiomyolipoma， fp-AML)。部分 fp-AML与RCC因影像表现相似而误诊，导致fp-AML患者过度治疗。Ma等基于CT的CMP及NP构建了肿瘤(Ra-tumor)、微型瘤周(Ra-peritumor)、肾周(Ra-perirenal， Ra-Pr)、肾周脂肪(perifat， Ra-Pf)和肿瘤+肾周模型(Ra-tumor+Pr)logistic模型。NP鉴别fp-AML与ccRCC的有效性略高于CMP。基于NP分析，Ra-Pr模型优于Ra-Pf，并且病变侵入肾周组织比周围脂肪组织更严重。

2.2 肾细胞癌(RCC)的分型鉴别

肾细胞癌(renal cell carclnoma， RCC)是常见的泌尿系统肿瘤，依据2016版世界卫生组织(world health organization， WHO)分类标准，RCC的病理学分类包括ccRCC、chRCC、乳头状肾细胞癌(papillary RCC，pRCC)等病理分型，它是一种异质性疾病，不同的分型具有不同的预后、临床行为、基因表达模式和治疗手段。

Gao等收录了71名高分级(FuhrmanIII、IV级)ccRCC及71名II型pRCC病例，从平扫(unenhanced phase， UP)、CMP和NP中提取8个显著影像组学特征，建立影像组学模型，该模型在训练和测试集中的AUC值分别为0.968和0.936；使用在单变量分析中获得的显著变量建立临床因素模型，该模型在训练和测试集中的AUC值分别为0.921和0.872；随后建立了临床-影像组学列线图预测模型，该模型在训练和测试集中的AUC值分别为0.974和0.952，该模型可以在手术前准确预测高级别ccRCC和II型pRCC，它在帮助临床医师确定未来的治疗策略方面也具有一定的重要性。

Budai等从肾脏UP、CMP、排泄期(excretory phase， EP)提取的影像组学特征建立了支持向量机(suport vector machine， SVM)模型区分ccRCC和非透明细胞肾细胞癌(nen-clear cell RCC， non-ccRCC)。该模型的性能内部在来自该研究所在研究所的病例进行了验证(AUC=0.87)，外部在来自“Kidney Tumor Segmentation 2019”(KiTS19)数据库的病例上进行了验证(AUC=0.83)。该研究还比较了SVM模型的准确性和影像科专家的准确性，发现性能相仿。

2.3 ccRCC的分级及分期

世界卫生组织/国际泌尿病理学会(world health organization/international society of urological pathology， WHO/ISUP)分级系统是临床常用的一种新的四级系统，与以前的Fuhrman分级系统相比，提高了观察者间的可重复性，更易于应用，更具临床相关性，同时作为一个更好的独立预后因素。因此，相较于之前基于影像组学多预测ccRCC的Fuhrman分级，如今更多的研究对RCC的WHO/ISUP分级进行预测。

Demirjian等的研究共纳587名ccRCC病例，基于UP、CMP、EP构建了全部模型(使用所有提取特征)、稳健模型[60%组内相关系数(intraclass carelation coeffclont， ICC)≥0.70的特征]。全部模型就区分WHO/ISUP分级低级别(I、II级)和高级别(III、IV级)ccRCC方面，AUC最高为0.70，区分ccRCC的TNM III、IV期和I、II期的AUC最高为0.80；而稳健模型的在分级与分期方面的最高AUC分别为0.73、0.77。

Yin等基于175例ccRCC的CT图像构建了UP、CMP、NP、EP和全期(ALL)WHO/ISUP 等级预测模型。其中，UP模型表现最优，在测试集中的AUC为0.89，并且性能优于其他机器学习(machine leavnirg， ML)模型和临床模型。Kaplan-Meier生存分析、单变量和多变量cox回归结果以及风险评分分析显示平扫影像组学特征(the radiomics features， RF)可以很好地预测无进展生存期(progression-free survival， PF)。列线图模型结合了最好的两个RF，并显示出良好的辨别力，训练和测试集中的一致性指数(Concordance Index， C-index)分别为0.71和0.69。

2.4 影像基因组学

影像基因组学是研究疾病影像特征与其基因表达模式之间关联的放射学领域，并提供对该疾病的遗传背景和发展状况的见解，在近几年中蓬勃发展。Huang等纳入的205个ccRCC病例中，共有基于CT增强的4个预后相关图像特征(prognosis-related image features， PRIF)和4个基因(RPS6KA2、CYYR1、KDR、GIMAP6)被鉴定为影像基因组预后因素(the imaging-genomic prognostic factors， IGPF)，并在RF模型中用相应的风险评分表示。

综合IGPF模型比单独的PRIF模型具有更好的预测性能(测试集中1年、3年和5年生存期的AUC分别为0.814 vs.0.837、0.74 vs.0.806和0.689 vs.0.751)。整合临床预测因子(性别、TNM分期)和IGPF的列线图在三种模型中性能最佳，又一次证明了列线图可以有利于ccRCC患者的个性化治疗和预后。

Gao等的研究中使用癌症影像档案(the cancer genome atlas，TCIA)数据库，基于11个影像组学特征构建了一个新型影像基因组学预后生物标志物，该训练组和验证组的 AUC值分别为0.76和0.72；而将影像组学和临床病理信息结合起来构建的列线图可以进一步提高影像基因组学模型的预测效能(AUC=0.81，0.74)。所以，新型影像基因组学预后生物标志物与ccRCC患者的免疫相关基因表达状态具有良好的相关性，可以成功地对TCGA数据库中患者的生存状态进行风险分层，预计这项工作将有助于选择精确的临床治疗策略。

2.5 免疫标记物表达

免疫疗法正在成为癌症治疗的支柱，识别免疫标记物的影像相关性对于指导治疗选择非常重要。Varghese等的回顾性研究纳入了78例ccRCC患者。使用RF、AdaBoost和ElasticNet算法，分别为CD8-T细胞浸润和PD-L1表达构建影像组学模型。ElasticNet模型区分两组CD8-T细胞的AUC为0.68。Adaboost模型区分PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤的AUC为0.8。所以，CT影像组学特征可以在 ccRCC中以中等准确度区分具有高CD8-T细胞浸润和阳性PD-L1表达的肿瘤，具有良好的准确度。

Jiao等的研究结果表明：白介素23(The Interleukin-23，IL-23)与存活率、组织学分级、AJCC肿瘤分期、AJCC癌症分期和血浆钙水平显著相关。除调节性T细胞 (regulatory T cells， Tregs)等T细胞外，IL-23与NK细胞、肥大细胞、单核细胞浸润呈相关性。影响IL-23高表达的放射学特征是CT扫描肿瘤的轴长较大。影像组学特征建立了IL-23组预测模型，AUC为0.842。所以通过术前影像组学特征可以进行预测ccRCC的IL-23表达水平与预后和免疫微环境相关。

2.6 对生存期、预后因素的评价

在肾脏肿瘤治疗之前对生存期、预后因素的评价将是提供个性化医疗的一个步骤，Zeng等建立了基于影像组学、组合组学(影像组学+基因组学、影像组学+转录组学、影像组学+蛋白质组学)和所有特征(多组学)的OS预测模型。组合组学模型的预测性能高于单组学模型，多组学模型性能进一步提高(5年AUC=0.846)。多组学模型预测的验证集高风险组显示OS显著较差。

CT影像组学可能是预测ccRCC患者的基因突变、分子亚型和总生存期(overall survival， OS)的可行方法。多组学的综合分析可以提高 ccRCC患者的生存预测。Yang等对866名ccRCC患者进行了研究。结果表明RS低的患者复发的可能性是RS高的患者的4.44倍(P<0.001)，且这种关联在加州大学洛杉矶分校综合分期系统(the University of California， Los Angeles， Integrated Staging System UISS)和分期、大小、等级和坏死(the Stage， Size， Grade and Necrosis， SSIGN)确定的低风险和中等风险患者中是显著的。R-UISS(RS和UISS组合)和R-SSIGN(RS和SSIGN组合)显示出比UISS和SSIGN更好的预测能力，具有更高的C-index(R-UISS vs.UISS，0.74 vs. 0.64；R-SSIGN vs. SSIGN，0.78 vs. 0.76)和更高的临床净收益。所以，基于影像组学的肿瘤异质性可以预测结果，并为局部ccRCC患者的现有预后模型增加价值。

3.局限及挑战

尽管基于CT影像组学就肾脏肿瘤方面在上述领域具有发展潜力，但目前不同的局限性阻碍了这些基于影像组学的技术在临床实践中的实际实施，阻碍了有效的临床决策和精准医学的发展。1)影像组学特征的再现性及可重复性通常很差；2)不同医疗机构的临床数据共享存在问题，以研究为目的的访问受到法律和道德的严格限制；3)回顾性研究的数据存在不协调问题，特别是在多中心研究中，不同供应商的设备采集的图像具有不同的获取参数、采集及重建技术，而影像组学对处理参数高度敏感；4)既往研究多为单中心、小数据量的研究，缺乏适当验证，而数据集的大小及类别不平衡问题会影响研究结果；5)虽然目前进行着大量的精准医学研究，预期寿命或其他公共卫生措施并未显示出任何显著改善。

尽管影像组学等新发展有望降低长期成本，但仍有争议，例如成本过高(例如基因治疗)。此外，复杂的“组学驱动”模型在特定人群中的诊断和预后能力仍有待确定，需要提供证据证明此类方法可改善健康结果。

综上所述，多中心、大数据量且进行内外部或外部数据集验证的研究成为趋势，相较于以往只是单纯临床因素、影像组学特征结合的研究而言，如今越来越多结合免疫因子、基因预测生物学行为及预后的研究，有助于对肾脏肿瘤进行靶向治疗、免疫治疗效果及OS的预测，且相较于以往影像组学不再拘泥于单一组学研究，而结合基因组学、转录组学、病理组学的研究也成为一种趋势。随着对影像组学深入研究的进展，可以推动未来临床实践的真正实施。