抗抑郁药所致低钠血症，哪些药物风险较高？

本项meta分析首次定量比较了一系列抗抑郁药诱发低钠血症的风险，共纳入39项研究，总样本量超过800万。

低钠血症发生率数据显示，没有哪一类抗抑郁药绝对安全，其中SNRIs（7.44%）和SSRIs（5.59%）发生率最高，TCAs次之（2.66%），米氮平（1.02%）和曲唑酮（0.89%）最低。比值比（OR）数据显示，MAOIs治疗下发生低钠血症的OR最高，SNRIs和SSRIs次之，米氮平和TCAs最低。

药物之间的头对头比较显示，SNRIs诱发低钠血症的风险显著高于SSRIs，而米氮平的风险显著低于SSRIs。针对老年患者，米氮平诱发低钠血症及临床显著低钠血症的风险均显著低于SSRIs。

既往证据显示，抗抑郁药对5-HT转运体的亲和力与血钠水平呈负相关。米氮平作用机制独特，对5-HT转运体的亲和力最低，或可解释其较低的低钠血症风险。

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低钠血症（Hyponatremia）通常定义为血钠<135 mmol/L，是临床最常见的电解质紊乱，如未能及时识别和干预，可能带来胃肠道、骨骼运动和神经等系统的不良后果。

根据临床特征，低钠血症可进一步分为：

▶ 血钠水平：轻度低钠血症（血钠在130-135 mmol/L），中度低钠血症（血钠在125-129 mmol/L），重度低钠血症（血钠<125 mmol/L）；

▶ 血浆渗透压：低渗性低钠血症（血浆渗透压<275 mOsm/kg），等渗性低钠血症（血浆渗透压在275-295 mOsm/kg），高渗性低钠血症（血浆渗透压>295 mOsm/kg）；

▶ 进展速度：急性低钠血症（低钠血症持续时间<48 h），慢性低钠血症（低钠血症持续时间≥48 h）；

▶ 临床症状：轻度、中度、严重症状低钠血症。

轻度症状低钠血症定义为任何程度的血钠降低伴轻度低钠血症症状，包括注意力不集中、易怒、性格改变、抑郁；中度症状低钠血症定义为任何程度的血钠降低伴中度低钠血症症状，包括恶心不伴呕吐、意识模糊、头痛；严重症状低钠血症定义为任何程度的血钠降低伴重度低钠血症症状，包括呕吐、呼吸窘迫或呼吸停止、异常和深度嗜睡、癫痫、昏迷（Glasgow昏迷评分≤8）。低钠血症患者的死亡率较血钠正常者显著升高。

低钠血症是抗抑郁药的重要副作用之一。一项发表于2014年的系统综述显示，不同抗抑郁药诱发低钠血症的风险存在差异。然而，该综述发表距今已有10年，仅纳入了2013年及之前的研究，且没有进行定量分析。

在这一背景下，比利时安特卫普大学Tim Gheysens等开展了一项meta分析，对不同类别和种类抗抑郁药诱发低钠血症的风险进行了定量比较。该研究近期发表于Eur Psychiatry.（影响因子 7.8）。

研究简介

作者系统检索了Web of Science及PubMed 2023年1月5日前收录的、发表于同行评审期刊的原始研究，这些研究均报告了抗抑郁药诱发低钠血症的发生率或相关指标（OR/RR/HR等）。主要终点为低钠血症的风险，定义为病历明确记录的低钠血症诊断或血钠<135 mmol/L；次要终点为临床显著低钠血症的风险，定义为有明显症状、需要治疗/住院干预或血钠<130 mmol/L。

本项meta分析最终纳入了39项研究、共8,175,111名使用抗抑郁药的患者；样本平均年龄51.5岁，女性61.5%；共报告115,553例低钠血症。

抗抑郁药总体

整个样本低钠血症及临床显著低钠血症的发生率分别为4.65%（k=32, 95%CI 0.0248-0.0858）和1.10%（k=16, 95%CI 0.0028-0.0421）。

使用抗抑郁药的患者发生低钠血症及临床显著低钠血症的风险分别为对照的3.16倍（k=7, 95%CI 1.911-5.225）和2.93倍（k=6, 95%CI 1.715-5.008）；调整年龄、性别、其他用药等混杂因素后，上述数值分别降低至1.89倍（k=6, 95%CI 1.573-2.270）和2.12倍（k=6, 95%CI 1.363-3.307），但仍有统计学显著性意义。

所有分析的研究间异质性均很高（所有I2＞90%）。meta回归分析显示，发生率的研究间差异有54%源于低钠血症严重程度及样本年龄的差异。

具体抗抑郁药

SNRIs和SSRIs治疗期间的低钠血症发生率最高，分别为7.44%和5.59%；TCAs次之，为2.66%；米氮平和曲唑酮最低，分别为1.02%和0.89%。

图1 森林图：各类抗抑郁药治疗期间发生低钠血症的汇总OR及aOR

如图1，SSRIs（OR=3.199, 95%CI 1.750-5.845）、SNRIs（OR=3.131, 95%CI 1.795-5.462）、TCAs（OR=1.803, 95%CI 1.252-2.598）、MAOIs（OR=3.789, 95%CI 1.602-8.966）、米氮平（OR=2.818, 95%CI 1.886-4.211）均与低钠血症风险升高显著相关。

调整年龄、性别、其他用药等混杂因素后，米氮平（aOR=1.886, 95%CI 0.782-4.548）与低钠血症的相关性不再具有统计学显著性意义，而SSRIs、SNRIs、三环类抗抑郁药仍与低钠血症风险升高显著相关。具体抗抑郁药的低钠血症汇总发生率及OR如表1：

表1 具体抗抑郁药治疗期间的低钠血症汇总发生率及OR

抗抑郁药类别头对头比较

SNRIs诱发低钠血症的风险显著高于SSRIs（k=10, OR=1.292 [1.120-1.491], p<0.001, I2=45.75%），米氮平显著低于SSRIs（k=9, OR=0.607 [0.385-0.957]，p=0.032, I2=85.53%）。三环类抗抑郁药及曲唑酮与SSRIs无显著差异。

米氮平诱发临床显著低钠血症的风险显著低于SSRIs（k=6, OR=0.508 [0.269-0.959]，p=0.037, I2=91.65%）。SNRIs及三环类抗抑郁药与SSRIs无显著差异。

老年人群

针对老年人群的亚组分析中，米氮平诱发低钠血症（k=4, OR=0.571 [0.373-0.875], p=0.010, I2=54.06%）及临床显著低钠血症（k=4, OR=0.466 [0.370-0.588], p<0.001, I2=0%）的风险仍显著低于SSRIs。SNRIs的风险呈现出高于SSRIs的趋势，但差异无统计学显著性意义（p=0.054）。

总体而言，上述结果没有受到发表偏倚或研究质量的显著影响。

讨论与结论

本项研究首次定量比较了一系列抗抑郁药诱发低钠血症风险的研究。低钠血症的发生率数据显示，没有哪一类抗抑郁药绝对安全，其中SNRIs和SSRIs发生率最高，TCAs次之，米氮平和曲唑酮最低。比值比（OR）数据显示，MAOIs诱发低钠血症的OR最高，SNRIs和SSRIs次之，米氮平和TCAs最低。具体药物数据详见正文。

头对头比较显示，SNRIs诱发低钠血症的风险显著高于SSRIs，而米氮平的风险显著低于SSRIs。针对老年患者，米氮平诱发低钠血症及临床显著低钠血症的风险均显著低于SSRIs。

既往证据显示，抗抑郁药对5-HT转运体的亲和力与血钠水平呈负相关。米氮平作用机制独特，对5-HT转运体的亲和力最低，或可解释其较低的低钠血症风险。另有证据显示，NDRI类抗抑郁药安非他酮诱发低钠血症的风险同样较低，但证据尚有限，有待进一步研究。

综上，当需要使用抗抑郁药的患者存在显著的低钠血症风险时，米氮平或可作为首选，而SNRIs宜谨慎使用，尤其是老年患者。针对低钠血症的临床干预及治疗，可参考《低钠血症的中国专家共识》（点击标题查看）。

文献索引：Gheysens T, Van Den Eede F, De Picker L. The risk of antidepressant-induced hyponatremia: A meta-analysis of antidepressant classes and compounds. Eur Psychiatry. 2024 Feb 26;67(1):e20. doi: 10.1192/j.eurpsy.2024.11IF: 7.8 Q1 .