在排除遗传因素后，哪些因素会影响IgAN进程？这对同卵双胞胎的20年随访结果告诉您答案！

众所周知，免疫球蛋白A（IgA）肾病的病程、分型以及对药物的反应与遗传因素相关。在不同国家和地区，IgA肾病的发病率呈现显著差异，亚洲IgA肾病的发病率最高（约占原发性肾小球疾病患者的40%~50%）。在估算肾小球滤过率（eGFR）方面，国外IgA肾病患者的eGFR普遍低于我国IgA肾病患者，而在病理分型方面，中国IgA肾病患者的M1和C1+C2分型占比较多。最后，Testing研究和STOP IgAN研究发现，糖皮质激素可能对中国或亚太地区的IgA肾病患者更有效。这些差异详见张宏教授在2023年WCN上的学术报告。

因此，学者们常常陷入一个问题，环境或表观遗传因素会对IgA肾病产生哪些影响？目前相关证据较少，无法判断具体哪些行为、环境因素可能影响IgA肾病。甚至也不明确，在排除遗传因素后，哪些新兴药物或手术可能真正延缓IgA肾病。

2024年3月22日，来自日本的学者在CKJ上发布了一个关于IgA肾病的同卵双胞胎病例。值得注意的是该病例随访20年后发现，由于两位患者的生活习惯、经历以及用药的不同，两位患者的肾功能、病理分型有显著差异。这可能为医生对IgA肾病患者的生活习惯的干预方案提出新的见解。

病例简介

这是一对目前40多岁的同卵双胞胎姐妹，她们共同长大，在同一所学校上学直至15岁，并且均在30岁左右结婚。这对双胞胎均在十几岁时被确诊为IgA肾病，但临床病程却显著不同。姐姐出生体重2330g，妹妹为2745g，均无慢性扁桃体炎病史。

有趣的是，在第一次肾活检中，两姐妹的病理结果无显著差异（肾小球体积：姐姐 1.58×106μm，妹妹1.61×106μm），但第二次肾活检病理结果却发现姐姐的病情更重，需要接受积极的缓解诱导治疗，包括2次糖皮质激素治疗和扁桃体切除手术。具体而言，在第二次和第三肾活检时，姐姐的肾小球体积分别增加了1.17和1.73倍。此外， 姐姐的蛋白尿水平（0.98±0.64g/d）显著高于妹妹（0.36±0.18g.d）。其他的指标对比，如服用药物的具体情况（图1 A）、eGFR（图1 B）、蛋白尿水平（图1 C）、血尿水平（图1 D）、血清IgA水平（图1 E）、IgA/C3比（图1 F）、血压（图1 G）、体重（图1 H）、尿盐量（图1 I）和蛋白质摄入量（图1 J），如下图所示。

图1 双胞胎之间的情况对比

值得注意的是，两姐妹均有血管紧张素受体II拮抗剂（ARB）的停药史，但是妹妹的停药时间更长，而姐姐则由于生育了2个小孩，因此停药了2次。2个小孩出生后，姐姐的蛋白尿水平显著升高。因此，姐姐在重启ARB治疗的同时，起始了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）的治疗。妹妹的病情较轻，特别是在ARB停药期间，其蛋白尿水平也依然较低。其他可能影响IgA肾病进展的因素（包括体重、血压和蛋白质摄入量）的时间平均值在双胞胎之间无显著差异。

病例讨论

本病例表明，即便对于遗传物质完全一致的同卵双胞胎而言，IgA肾病的病程与表现都可能出现显著差异。在整个病程中，姐姐的蛋白尿水平更高，可能与多种因素共同作用导致。由于是同卵双胞胎，因此这些因素仅可能为环境或表观遗传因素的差异。

出生体重与肾单位数量相关，与妹妹相比，姐姐的出生体重更低，这可能预示着姐姐的肾单位数量更低。但是在第一次肾活检时，姐妹两的肾小球体积未发现显著差异，提示出生体重的差异不足以影响两姐妹的肾小球单位数量，至少在首次肾活检时是如此。

在整个病程中，姐姐的IgA水平和IgA/C3比值均低于妹妹（P＜0.05），可能与姐姐接受糖皮质激素治疗和扁桃体切除手术相关。

值得注意的是，虽然姐姐的IgA肾病疾病活动度有所下降，但肾小球体积却逐渐增大。此外，ARB停药后蛋白尿进一步加重意味着姐姐的肾功能出现显著异常。这一事实意味着ACEi和ARB可以影响血流动力学，从而延缓IgA肾病患者的肾功能下降。此外，ACEi+SGLT-2i似乎可以充分降低IgA肾病患者的蛋白尿水平，其机制与降低肾小球高滤过相关。最后，该病例也证实，妊娠对于患者肾脏的巨大负担，并且会影响药物使用，从而整体上影响（加速）IgA肾病的进展。

总的来说，在这个病例中，IgA肾病的疾病活动度与糖皮质激素、扁桃体切除手术相关，肾功能的保持也与支持药物（ACEi、ARB、SGLT-2i）相关。此外，该病例提示对IgA肾病女性患者而言，怀孕可能会显著加速其肾病进展。另提示，由于这两位双胞胎均为日本人，与欧美人群相比，可能与我国患者的遗传信息更为接近，对我国的IgA肾病相关管理有一定借鉴作用。

参考文献

1..Masahiro Okabe，Nobuo Tsuboi，Hiroyuki Ueda，et al. A 20-Year Follow-up Study of Identical Twin Sisters with Immunoglobulin A Nephropathy. CKJ. March 22,2024. Sfae073.