复发/难治性DLBCL靶向治疗新进展：西达本胺联合R-GDP治疗不适合ASCT的DLBCL患者的有效性和安全性

尽管一线治疗方案取得了显著进展，但仍有大量确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的患者会复发或难治，导致30%至40%的患者预后不佳。针对复发/难治性（R/R）DLBCL带来的挑战，寻找有效且安全的挽救性化疗方案十分必要，尤其是对于那些不适合接受自体造血干细胞移植（ASCT）的患者。西达本胺是一种选择性I类和II类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，它能有效抑制肿瘤细胞生长并诱导选择性凋亡，已被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗R/R外周T细胞淋巴瘤。R-GDP方案由利妥昔单抗、吉西他滨、顺铂和地塞米松组成，以21天为一个治疗周期，已显示出与利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、顺铂（R-DHAP）或利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷（R-ICE）等替代方案相当的疗效，且能显著降低毒性并降低成本。最近，复旦大学附属肿瘤医院陈光亮教授团队发表的一项II期研究评估了西达本胺联合R-GDP（C-R-GDP）在不适合ASCT的R/R DLBCL患者中的有效性和安全性。

01研究方法

研究设计和受试者

该研究是一项开放标签、前瞻性、单臂II期研究（NCT03373019），入选标准为18～75岁且ECOG体能状态评分为0或1。纳入的患者器官功能良好，但不愿或不适合进行ASCT。

治疗方案

在初始R-GDP周期开始前1周，受试者接受每周2次、每次30mg的西达本胺，此阶段称为诱导单药治疗阶段。对于联合治疗阶段，以21天为一个治疗周期，治疗安排如下：口服西达本胺20mg，每周给药两次，持续2周，然后停药1周；在第0天静脉注射利妥昔单抗375mg/m2；在第1天和第8天静脉注射吉西他滨1000mg/m2；在第1天至第4天静脉注射地塞米松40mg；在第1天至第3天静脉注射顺铂25mg/m2。

评估

为了评估治疗的有效性，利用氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（PET/CT）和螺旋计算机断层扫描/磁共振成像对患者进行疗效评估。首先进行基线评估，然后每两个治疗周期进行一次评估。安全性评估包括不良事件（AE）、临床实验室检查以及体格检查，其中体格检查包括ECOG体能状态的评估。

02研究结果

患者

从2018年2月至2022年7月，该研究共筛选了31例患者。27例患者入组，至少接受了一剂C-R-GDP治疗，并符合安全性评估条件。24例患者接受了肿瘤反应评估，被定义为疗效评估人群。其中，14例患者完成了6个周期的C-R-GDP治疗，而10例患者中止了治疗。

患者的中位入组年龄为67岁，年龄范围为51-74岁，且大多数患者年龄超过65岁。男女患者的性别分布几乎相等。所有患者之前至少接受过一次利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）或同等化学免疫治疗，诊断为DLBCL的中位时间为14个月。患者基线与疾病特征见表1。

疗效

截至2022年10月20日数据截止，中位随访期为17.0个月，范围为3.5至55个月。在疗效人群中，总缓解率（ORR）为79.1%（19/24；95%CI，75.1%-83.3%），完全缓解（CR）率为45.8%（11/24；95%CI，41.6%-49.9%），部分缓解（PR）率为33.3%（8/24；95%CI，29.3%-37.4%）（表2）。此外，8.3%的患者（2/24；95%CI，4.3%-12.4%）疾病稳定。研究显示疾病控制率为87.5%，其中14例患者完成了6个周期的C-R-GDP治疗，ORR为100%，包括71.4%的CR率和28.6%的PR率。对疗效人群的分析显示，中位无进展生存期（PFS）为5.9个月（95%CI，3.1-12.4），中位总生存期（OS）为48.3个月（95% CI，13.1-未达到[NR]）。

安全性

研究中的27例患者均发生了治疗中出现的AE（TEAE）。所有级别中最主要的血液学TEAE是贫血（100%），其次是白细胞减少症（88.9%）和血小板减少症（85.2%）。最常见、需要中断治疗或降低剂量的3级或以上AE是血小板减少症（48.1%），随后分别为贫血（37.4%）、白细胞减少症（22.2%）和中性粒细胞减少症（14.8%）。

03研究结论

该II期试验的结果表明，对于不适合ASCT的DLBCL患者，西达本胺联合R-GDP方案显示出较高的缓解率和潜在疗效，且安全性良好。为了确定哪些DLBCL患者亚群最可能从西达本胺为基础的治疗中获益，需要进一步研究生物因素（如肿瘤微环境成分或遗传标志物）的影响。