BV治疗新突破，减毒方案开辟R/R cHL患者高质量生存之路

经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种较少见的累及淋巴结及淋巴系统的恶性肿瘤，随着对疾病认识的加深及NMPA批准创新药的临床应用，为中国cHL患者提供了更多的治疗方案上的选择，生存也得以改善。不过，部分患者因无法耐受化疗，治疗较为棘手。减毒方案能否成为不耐受化疗患者的安心之选？是否也能带来卓越的疗效呢？

CD30是肿瘤坏死因子受体超家族中的一员，是一种跨膜糖蛋白受体，可通过激活不同的信号通路促进细胞增殖或凋亡，多表达于淋巴造血系统恶性肿瘤，在cHL和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中高度表达，此外一些皮肤T细胞淋巴瘤如蕈样真菌病（MF）和原发皮肤ALCL也经常呈现CD30阳性。CD30被认为是疾病治疗的理想靶点，对多种淋巴瘤的诊断、预后具有重要意义。

传统化疗药物时代，R/R cHL治疗选择有限，部分患者无法耐受高剂量化疗治疗，往往预后较差。维布妥昔单抗（BV）是一种以CD30为靶点的新型抗体药物偶联物（ADC），在R/R cHL的治疗中显示疗效卓越、安全性良好。近年来，BV联合治疗方案成为一种新的治疗选择，本文中提到的BV联合PD-1等靶向治疗药物的减毒方案，或可助力R/R cHL治疗更进一步，尤其是对于不耐受化疗和排斥化疗的患者，BV减毒方案不失为新优选。

R/R cHL传统治疗疗效有限，亟需疗效优且安全性良好、耐受性良好的新型治疗选择

cHL是霍奇金淋巴瘤（HL）中最常见的类型，其一线治疗通常使用ABVD（阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪）多药联合化疗方案，患者总体预后较好，但仍有30-35%的患者对一线治疗难治或后期复发1。复发难治性cHL（R/R cHL）的治疗首选二线挽救方案化疗后进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（HDC/ASCT）。目前常用二线挽救化疗方案包括ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）、ESHAP（依托泊苷+甲泼尼龙+高剂量阿糖胞苷+顺铂）、DHAP（顺铂+阿糖胞苷+地塞米松）等。然而，这些传统方案在R/R cHL中的总体缓解率（ORR）为62％～89％，完全缓解（CR）率仅为10％～41％2。

由此可见，传统治疗方案已无法满足复发难治性CD30阳性淋巴瘤患者的医疗需求，并且由于高剂量化疗毒性较大，可能影响年轻cHL患者的生育能力，导致治疗依从性下降；许多老年患者无法耐受高剂量化疗，难以获得理想疗效。因此，在新药时代，亟需疗效优且安全性良好、耐受性良好的新型治疗选择。

协同增效，BV+ICIs有望破解R/R cHL治疗困局

CD30是一种跨膜糖蛋白受体，可通过激活不同的信号通路促进细胞增殖或凋亡，多表达于淋巴造血系统恶性肿瘤，在cHL和ALCL中近乎100%表达2，意味着靶向CD30的治疗药物近乎对所有cHL和ALCL有效。BV是一种靶向CD30的ADC药物，与肿瘤细胞表面CD30特异性结合后，可以释放MMAE到细胞质中，随后与微管结合，使细胞阻滞在有丝分裂准备期/有丝分裂期，从而诱导凋亡，可精准杀灭肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂（ICIs）可促进靶向肿瘤细胞-里德-斯特恩伯格（HRS）细胞的T细胞再激活，并可能克服由基因扩增引起的抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）通路紊乱的负面影响。BV通过破坏表达CD30的肿瘤细胞内的微管网络导致细胞凋亡对ICIs作用进行补充，同时BV还具有免疫调节活性，通过诱导免疫原性细胞死亡激活固有和适应性免疫细胞，二者联合具有协同作用3。由此可见，BV联合ICIs的减毒方案有望进一步改善患者预后，为R/R cHL患者提供新的治疗方案。

实践出真知，多项研究验证BV联合ICIs方案疗效优、安全性良好

近年来，BV在R/R cHL领域不断取得新的进展，多项研究证实了BV联合ICIs的减毒方案在R/R cHL治疗中具有一定优势。

一项I/II期研究4评估了BV联合纳武利尤单抗作为R/R cHL患者的首次挽救治疗的安全性和有效性。研究共入组91例患者，给与BV+纳武利尤单抗方案治疗，联合治疗结束后，依据研究者判断决定是否行ASCT。研究结果显示，ORR为85%，CR率为67%。整体人群的预估3年无进展生存（PFS）率为77%，中位PFS未达到（图1A），预估3年总生存（OS）率为93%（图1C）；疾病复发和原发难治患者的3年PFS率分别为90%和61%（图1B）；BV+纳武利尤单抗方案治疗后接受ASCT患者的预估3年PFS率高达91%（图1A）。且该方案安全性良好，未发生额外毒副作用。

另一项I/II期多中心研究5则是对BV联合免疫单药或免疫双药治疗R/R cHL的可行性进行了探索。研究显示，在61例可评估疗效患者中，BV+伊匹木单抗方案、BV+纳武利尤单抗方案和BV+伊匹木单抗+纳武利尤单抗方案的ORR分别为76%、89%和82%，CR率分别为57%、61%和73%。中位随访2.6年、2.4年和1.7年，BV+伊匹木单抗方案、BV+纳武利尤单抗方案和BV+伊匹木单抗+纳武利尤单抗方案的1年PFS率分别为61%、70%和80%（图2A），BV+伊匹木单抗的中位PFS为1.2年，BV+纳武利尤单抗方案和BV+伊匹木单抗+纳武利尤单抗方案中位PFS未达到。三组中位OS均未达到（图2B）。且总体安全性良好，不良事件多为1-2级免疫毒性。

此外，一项回顾性研究6评估了BV+帕博利珠单抗联合治疗R/R HL的疗效。经BV+帕博利珠单抗方案治疗后，多维尔评分≤4分的患者行ASCT，之后接受BV单药治疗。研究结果显示，中位随访16.5个月，ORR为90%，8名患者（80%）达到完全代谢缓解（CMR），其中7名患者（70%）进行了ASCT，另外2名CMR患者仍在接受治疗。患者中位PFS为12.9个月。该研究提示BV+帕博利珠单抗方案是R/R HL患者行ASCT的有效桥接治疗方案。

上述研究验证了BV和ICIs的协同作用，其联合治疗方案在R/R cHL中展现出较好疗效、安全性良好，为cHL的减毒方案提供了新思路。

结语

传统化疗药物时代，R/R cHL患者预后较差，包括无法耐受化疗和排斥化疗的患者。BV的出现打破了这一治疗困局，多项研究证实了BV联合ICIs的减毒方案在R/R cHL治疗中的优势。未来，随着更多临床研究结果的更新，BV方案将为R/R cHL患者带来更多获益。