拨云见日，愈新生：一例BV治疗R/R cHL合并PTCL病例分享

经典霍奇金淋巴瘤（cHL）合并外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的患者临床较为少见，此类患者的二线标准治疗均为挽救治疗序贯造血干细胞移植，挽救化疗后获得完全缓解（CR）与移植后无复发生存显著延长相关。以维布妥昔单抗（BV）为基础的挽救治疗方案有助于桥接移植使患者获得更好生存，并且随着用药周期的增加有望进一步加深缓解。

本次特邀东莞市人民医院姜义荣教授和姚灼新教授分享一例（难治/复发性）R/R cHL合并PTCL患者的诊治过程，验证了BV的良好疗效。

病例分享

01病例介绍

➤男性，60岁。

2017-04患者因发热12天”就诊于我院。既往有“2型糖尿病、高血压病（2级 很高危组）”病史，曾行“扁桃体切除术”、“阑尾炎切除术”、“冠脉支架植入术”。

02体格检查

➤双侧颈部可触及肿大淋巴结，无压痛，活动度一般，边界清楚。

03实验室检查

➤血常规：WBC 6.30×109/L，HB 111g/L，PLT 299×109/L；ESR 100mm/H；

➤肝功：LDH 533U/L，D-Dimer 3.49μg/ml；EBV-DNA 9.10E+03 copies/ml，CMV-IgG 235.5IU/mL。

➤肾功、心肌酶、血乳酸、铁蛋白、免疫球蛋白、CMV-DNA、甲功、风湿免疫指标未见异常。

04病理检查

考虑EBV阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

➤左颈部淋巴结（2017-04-15）：淋巴结结构消失，背景中小淋巴细胞及组织细胞等弥漫增生，其内散在分布胞浆丰富的大细胞，部分细胞核大，可见嗜酸性核仁，呈RS样细胞；免疫组化：CD20（大细胞+）、CD79a、Pax-5（+）、MUM1（大细胞+）、Oct-2（+）、LCA（+）、Ki-67（50-60% +），CD15（-）、CD45RO（T细胞+），CD68（组织细胞+），C-MYC（部分大细胞+）；原位杂交：EBER（+）。

➤骨髓穿刺+活检（2017-04-17）：骨髓形态：骨髓增生活跃，粒、红、巨三系增生活跃，全片仅找到1个组织细胞吞噬血小板现象；免疫分型：未检测到明显的免疫表型异常的淋巴细胞；骨髓病理：未见淋巴瘤侵犯骨髓。免疫组化结果：CD3（+）、CD5（少量T淋巴细胞+），CD20、CD79α均（-）；细胞遗传学：46，XY[20]。

05影像学检查

➤彩超：颈部淋巴结：左侧颈部淋巴结肿大，较大者约28mm×8mm；双侧锁骨上窝淋巴结：左侧锁骨上窝淋巴结肿大，较大者约7mm×5mm；双侧腹股沟区：右侧腹股沟区淋巴结肿大，较大者约13mm×11mm。

➤PET-CT（2017-04-13）：双侧颈部、双侧锁骨上、右腋窝、右胸小肌深面、右内乳区、纵膈、双肺门（SUVmax18.6）；心膈角、双侧膈肌脚、胃小弯侧、腹膜后、双侧髂血管旁、右腹股沟、右下胸壁肌肉间隙、右臀中大肌间隙多发高代谢肿大淋巴结（SUVmax18.5）；脾脏多发高代谢病灶（SUVmax9.9）；全身骨广泛高代谢灶（SUVmax17.2）。

06诊断

首次诊断为EBV阳性DLBCL（Ann Arbor分期 IVB期，IPI 3分，中高危），后经广东省人民医院病理会诊修正诊断为灰区淋巴瘤（Ann Arbor分期IVB期，IPI 3分，中高危），经治疗后复发，复查病理，再经北京友谊医院会诊，修正诊断为cHL（混合细胞型，Ann Arbor分期 IVB期，IPS 5分）合并PTCL（Ann Arbor分期 IVB期，IPI 3分）。

07治疗经过

➤一线治疗：于2017-4-18予患者R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案，因重新诊断为灰区淋巴瘤，故改为DA-EPOCH-R（利妥昔单抗+依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星）方案分别于2017-05-12、06-03、07-04进行治疗，患者于2017-07-15复查PET-CT，疗效评估为CR。

一线治疗前PET-CT（左） vs 治疗后（右）

➤一线巩固维持治疗：于2017-07-27予4周期DA-EPOCH-R方案治疗。2018-2-28起予利妥昔单抗维持治疗，于05-25复查PET-CT，提示疾病复发。

➤2018-05-25复查病理（左颈部淋巴结）：淋巴结结构消失，背景中小淋巴细胞及组织细胞等弥漫增生，其内散在分布胞浆丰富的大细胞，部分细胞核大，可见嗜酸性核仁，呈RS样细胞。免疫组化：大细胞CD79a（+）、Pax-5（+）、CD30（部分弱+）、Bcl-6（+）、Ki-67（70-80% +），CD20（-）、Bcl-2（-）、CD15（-）、CD21（-）、CD23(-)、CyclinD1（-）、MUM-1（-）、CD10（-），CD3（部分+）、CD45RO（T细胞+）；考虑EBV+的DLBCL，需鉴别霍奇金淋巴瘤。

PET-CT（2018-05-25）：左侧锁骨上、纵隔气管隆突下、胰头周围、腹膜后、右侧髂血管旁、右腹股沟区多发淋巴结肿大，糖代谢增高，数目较前增多，体积较前增大，糖代谢较前明显增高，考虑淋巴瘤复发；

左侧耻骨上支、右侧第1肋、第9肋腋段、左侧第3、4肋、左侧肩胛骨、胸5左侧附件、胸10棘突多发骨质糖代谢增高，考虑淋巴瘤浸润；

➤二线诱导治疗：2018-05经北京友谊医院病理会诊修正诊断为cHL合并PTCL。于2018-06-04予ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）方案，行PD-1单抗联合西达本胺2周期治疗，疗效评价为CR。

二线治疗前PET-CT（左） vs 治疗后（右）

➤二线维持治疗：2018-9-16至2019-05-21，行PD-1单抗7周期治疗，疗效评价为CR；提示有结肠高代谢病灶，结肠高分化腺癌，手术治疗，术后予PD-1单抗治疗11周期。2021-02-18患者出现发热症状，PET-CT提示疾病复发；骨髓病理：病变符合淋巴瘤累及骨髓。骨髓穿刺+活检（2021-02-19）：骨髓病理：网染（MF-2级灶性，约占30%）。免疫组化:CD20（+）、CD3（+）、CD5（小淋巴细胞+)，CD79a（+）、Pax-5（+）、CD30(大淋巴细胞+)，CD15(粒系细胞+)；原位杂交：EBER(少量+)。

PET-CT（2021-02-18）：全身广泛淋巴结增大，糖代谢增高，较前增多、较大；脾脏高代谢结节；全身广泛骨质破坏，糖代谢增高

➤三线治疗：予BV+信迪利单抗治疗6周期（2021-02至2021-07），2周期治疗后复查PET-CT，疗效评价为部分缓解（PR）。后续行自体造血干细胞移植（ASCT），2021-11-23复查PET-CT，疗效评价为CR；后继续BV 6周期治疗，疗效评价为CR；末次随访时间为2023-06-12，患者ECOG 评分0分，一般情况良好，血常规、血生化无异常，疗效评估为CR。

PET-CT（2021-04-07）

左侧髂总血管、髂外血管旁淋巴结较前稍减小、缩小，糖代谢仍异常增高（Deauville 5分）。双侧颈部、左侧锁骨上、纵隔、肝胃韧带区、腹膜后主动脉周围淋巴结，较前明显减少、缩小，糖代谢降至正常水平（Deauville 2分）。现脾脏不大，密度及糖代谢未见明显异常。全身骨髓糖代谢降至正常水平，其中脊柱多发椎体及附件、骨盆诸构成骨骨质密度欠均匀。

PET-CT（2023-02-23）

结合该病例，姜义荣教授分析了临床R/R cHL合并PTCL患者的治疗选择以及BV“三明治”方案治疗R/R cHL的临床应用前景。

R/R cHL合并PTCL患者的治疗选择

无论是R/R cHL还是R/R PTCL，CSCO指南均建议适合移植患者首选移植。基于法国和德国44个中心开展的一项III期研究对比了ASCT和allo-HSCT在PTCL患者巩固治疗中的疗效，研究结果显示两组的无事件生存期（EFS）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）均无显著差异1。此病例中由于患者年龄偏大，加之有冠脉支架植入术史，胃肠道基础较差，所以选择了ASCT。

R/R cHL患者在ASCT前使用BV可迅速得到缓解

对于R/R cHL患者，二线标准治疗是挽救治疗序贯ASCT，挽救治疗后获得CR与ASCT后无复发生存显著延长相关2。因此，一个耐受性良好、CR率高的挽救方案对于R/R cHL治疗非常重要。一项II期研究结果显示，37例R/R cHL患者接受BV挽救治疗后客观缓解率（ORR）为68%，达到CR的13例患者无需进行额外化疗即可完成ASCT，未达CR的患者经过PET-CT评估后再次联合化疗，仍有65%的患者完成ASCT3。

对于年龄较大、不耐受化疗或者化疗耐药患者，可考虑二线采用含BV的无化疗方案，例如最多4周期的BV联合纳武利尤单抗治疗后，R/R cHL患者整体ORR为85%，其中67%达到了CR，有助于桥接ASCT获得更好生存，接受ASCT的患者2年PFS率达91%。安全性方面，两者联合用药的不良反应与单药治疗相似，患者耐受性良好4。如本病例患者经过BV无化疗方案两周期治疗后便达到缓解，可以考虑桥接移植，表明BV治疗可快速桥接移植，有望进一步提高患者的生存受益，患者移植后的疗效也达到了CR。

BV“三明治”方案治疗R/R cHL，获良好疗效

本例患者既往诊断为灰区淋巴瘤，经历多次复发，基于一项关于BV“三明治”方案的单中心回顾性分析中BV足周期治疗为ASCT后复发风险较高的R/R cHL患者带来良好疗效：治疗后100天80%患者达到CR，10%患者达PR；2年的PFS率和OS率分别为83%和95%，患者生存获益良好，且大多数患者能够完成计划的BV周期数5。另外，多个研究结果显示，更长的BV治疗周期可能与更好ORR相关，长疗程治疗可能改善R/R cHL的缓解情况，诱导深度缓解6。因此予以本例患者BV“三明治”方案，最终患者获得了持续CR的理想疗效，本中心也有其他R/R cHL患者移植后接受2年的BV治疗，也取得了较好疗效。

*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。