HSCT后难治性CMV感染，如何才能长治久安

造血干细胞移植(Hematopoietic stem cell transplant，HSCT)后难治性巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)感染的治疗面临诸多挑战，一方面治疗选择有限[1]，另一方面因常规药物的治疗限制性毒性而存在一定限制性。

抗CMV治疗药物的治疗限制性毒性

目前临床主要的抗CMV治疗药物包括如更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠和西多福韦。更昔洛韦最常见的不良反应为骨髓抑制，可导致中性粒细胞和血小板显著减少；膦甲酸钠和西多福韦可导致患者急性肾损伤。一篇系统综述中，常规抗CMV药物的骨髓抑制发生率为10%，中性粒细胞减少发生率为30.0%-39.8%，肾毒性发生率为11%，并可导致治疗中止（13.6%）[2]。

患者耐受性不佳常导致治疗剂量调整，疗效下降，从而导致治疗时间延长，长期低剂量用药增加耐药风险，使得治疗更为困难。

HSCT后难治性CMV感染治疗限制性毒性的管理

抗CMV治疗药物骨髓抑制和肾毒性的管理[3]

换用耐受性良好的抗CMV治疗药物

陆续有新机制的药物进入临床，其中，马立巴韦在HSCT后难治性CMV感染的治疗中展现了较常规抗病毒药物更优的病毒清除效果及更良好的耐受性。

马立巴韦耐受性良好可填补HSCT后难治性CMV感染治疗空白

在针对HSCT或SOT后难治性CMV感染的III期随机临床试验中，在治疗第8周时，马立巴韦400mg组患者CMV病毒血症清除显著优于传统抗病毒治疗组患者（55.7% vs 23.9%）[4]，且耐受性良好。马立巴韦主要的治疗相关不良反应为味觉障碍(35.9%)、恶心(8.5%)、呕吐(7.7%)和腹泻(3.8%)。味觉障碍是最常见的不良反应，常为一过性，至恢复的中位时间为7天，很少导致治疗中断（仅0.9%）。

马立巴韦较缬/更昔洛韦具有更低的骨髓抑制风险。其中，马立巴韦组治疗相关的中性粒细胞减少的发生率低于缬更昔洛韦/更昔洛韦(1.7% vs 25.0%)，治疗相关的血小板减少症的发生率也低于缬更昔洛韦/更昔洛韦（0 vs 7.1%）；马立巴韦组未出现因骨髓抑制导致的停药，而缬更昔洛韦/更昔洛韦组发生率为23.2%[5]，如图1。

图1. 马立巴韦与缬/更昔洛韦组的骨髓抑制发生风险及导致停药的发生率

马立巴韦较膦甲酸钠具有更低的肾毒性。马立巴韦组与膦甲酸钠组相比，急性肾损伤发生率分别为8.5% vs 21.3%，治疗相关的急性肾损伤分别为1.7% vs 19.1%， 肾功能损害分别为0 vs 6.4%（如图2）；马立巴韦组未出现肾毒性导致的停药，而膦甲酸钠组发生率为21.3%[5]。

图2. 马立巴韦组与膦甲酸钠组的肾毒性发生风险及导致停药的发生率

在研究中，马立巴韦组发生治疗相关TESAE的比例低于常规治疗组(5.1% vs 14.7%)，马立巴韦组治疗相关重度TEAE发生率也更低(分别为3.8%和20.7%，如图3)。

图3. 马立巴韦组与常规治疗组TESAE及重度TEAE发生情况

马立巴韦组的治疗持续中位时间长于常规治疗组(57.0天 vs 34.0天)，但因治疗相关不良事件导致治疗中断的比例远低于常规治疗组（4.7% vs 23.3%，如图4）。IAT组中最常报告的导致研究药物停药的原因为中性粒细胞减少（9%，11/116）和急性肾损伤（5%，6/116），马立巴韦组中为味觉障碍、腹泻、恶心和基础疾病复发（发生率均为1%）。

图4. 马立巴韦组与常规治疗组因不良事件导致治疗中断的患者比例

Ⅲ期研究中马立巴韦更长的治疗持续时间并未增加因不良事件导致的停药，展现了马立巴韦良好的耐受性。II期、剂量范围探索研究[6]比较了不同剂量马立巴韦（400 mg、800 mg或1200 mg bid）治疗24周的疗效及安全性，研究任意期间中性粒细胞减少症发生率（12/106；11%）低于既往报道更昔洛韦/缬更昔洛韦治疗的57%[3]；16%的患者报告肾功能损害，远低于既往膦甲酸钠相关研究数据（约51%）[7]，支持马立巴韦给药长达24周的耐受性。

专家点评

allo-HSCT后难治性CMV感染是造血干细胞移植时面临的重大挑战。尽管现有的抗病毒治疗在HSCT后CMV感染的预防和抢先治疗方面取得了进步，但在抗CMV治疗时的安全性管理（如骨髓抑制和肾毒性）方面仍面临困境和挑战。HSCT患者造血功能受损，当前抗CMV的治疗药物如更昔洛韦和其口服前体药物缬更昔洛韦具有骨髓抑制作用，引起的额外骨髓抑制可能导致感染风险、出血倾向以及需要输血等可能性；膦甲酸钠的肾毒性较为突出， HSCT患者的肾脏功能可能因为治疗方案中的其他药物（如某些化疗药物）已经有所损害，使用具有潜在肾毒性的抗CMV治疗药物可能会进一步增加肾功能损伤的风险，影响患者的整体预后和生活质量。这些情况限制了抗CMV药物的使用，如果处理不当，可能会导致移植失败，甚至危及患者生命。因此，医生需在药物的疗效与安全性之间寻求平衡。

优化HSCT后难治性CMV感染的治疗并探索新的治疗药物仍然任重而道远，临床实践中迫切需要开发耐受性良好又有效的创新药物。马立巴韦耐受性良好，在移植后难治性CMV患者的三期临床试验中，马立巴韦相对比常规抗CMV药物具有更低的骨髓抑制及肾毒性风险，治疗过程中未出现因骨髓抑制或肾毒性导致的停药，2期研究支持马立巴韦使用至24周的耐受性。

马立巴韦弥补了我国已有药物治疗HSCT后难治性CMV感染的不足，为患者带来全新的治疗方案。因其良好的耐受性，在HSCT后难治性CMV感染的治疗中目前具有良好前景。