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一文了解，XI因子抑制剂的药理学和临床研究进展
治疗性抗凝适用于多个医学领域用以预防或治疗静脉和动脉血栓栓塞。现有的肠外和口服抗凝药物可阻碍或阻断凝血级联的关键步骤，但不可避免地会增加出血。出血并发症直接或间接影响患者预后。抑制因子XI（FXI）已成为一种可能将抗凝治疗的药理作用和不良事件解耦联的策略。本文主要介绍XI因子抑制剂的基本原理、药理学以及相关研究进展。
XI因子抑制的基本原理
1.人类凝血
人的凝血过程由三个重叠阶段（即起始、扩增和繁殖）在细胞表面发生的复杂生物化学事件组成。
①起始阶段会导致凝血酶原（即因子II）早期产生少量凝血酶（即因子IIa），对止血和血栓形成都很重要。
②在随后的扩增阶段，凝血酶激活有限数量的血小板和其他凝血因子（包括FXI），这进一步增强了因子IX和因子X的下游激活。
③最后，凝血酶生成的爆发发生在繁殖阶段，最终将纤维蛋白原转化为纤维蛋白。
2.FXI
FXI是FXIa的酶原形式。FXIa是一种人类凝血丝氨酸蛋白酶，主要在肝脏中生物合成，少量在胰腺和肾小管中合成。除了因子IX，FXIa还可以激活因子V、VIII、X和XII，并抑制重要的凝血调节因子，如组织因子途径抑制物（TFPI）和von Willebrand因子（vWF）切割金属蛋白酶。
体外观察表明，FXI通过因子XIIa或凝血酶转化为FXIa，甚至可以在聚阴离子（包括天然存在于血栓中的聚合无机聚磷酸盐）存在下自我激活，从而在连接凝血酶产生（即通过因子IX的激活）、宿主防御（即激肽释放酶-激肽系统的激活）以及炎症机制（即通过因子XII的激活）中发挥关键作用。值得注意的是，在人类凝血中，FXI在止血和血栓形成中发挥着不同的作用。
图1 FXI在止血和血栓形成中的不同作用（左图-止血；右图-血栓形成）
3.FXI作为抗凝的靶点
先天性FXI缺乏症（即血友病C）患者的表型特征是出血风险增加，通常发生在创伤或手术后，但没有自发性和危及生命的出血（如颅内、关节、肌肉或严重胃肠道出血）相关风险，与FXI巩固凝块而非启动止血过程的假设一致。这些患者的静脉血栓栓塞（VTE）和缺血性卒中的发生率也有所降低。相反，在高水平FXI存在的情况下，血栓事件显著增加。
目前临床应用的抗凝剂可抑制参与凝血过程的数个因素，无法特异性区分生理性止血和病理性血栓形成过程。缺乏特异性是导致现有治疗方案中观察到的出血并发症增加的原因之一。
一些靶向FXI的化合物目前正在研究中或处于开发的最初阶段。FXI抑制剂包括可以降低FXI水平的药物，以及阻断FXIa作用的药物。通过一种或两种机制抑制FXI，有望将止血与血栓形成进程解耦联，因此这是一种有潜力且方便的抗凝选择，特别是对于血栓形成和出血风险高的患者，或者在直接口服抗凝药（DOAC）抑制因子Xa和IIa的证据不足的情况下。
药理学
目前已有的几种靶向FXI和FXIa的方法包括使用反义寡核苷酸（ASO）、单克隆抗体、合成小分子、天然多肽和核酸适配体。
图2 FXI抑制剂的分类和作用机制
1.反义寡核苷酸（ASO）
ASO是化学合成的寡核苷酸，通常长度为12-30个碱基，旨在结合特定的mRNA并调节其降解。ASO为皮下给药，与血浆蛋白高度结合，肾小球滤过和尿液排泄有限。ASO的抗凝作用在几周后变得明显，且由于半衰期较长，可降低给药频率。
目前，两种针对FXI的主要ASO（IONIS-FXIRx和Fesomersen）正在研究中。
2.单克隆抗体
靶向FXI或FXIa的单克隆抗体的开发源于其有望将危及生命的出血风险降至最低。关于4种此类免疫球蛋白（Osocimab，Abelacimab，Xisomab 3G3，BAY-1831865）的人体数据已发表，另一种化合物（REGN9933）正在研究中。
与阻碍FXI肝脏生物合成的ASO不同，单克隆抗体直接与FXI或FXIa结合，从而更快地发挥作用。单克隆抗体的代谢和排泄不涉及肾脏和肝脏，主要依赖于吞噬细胞和网状内皮系统。其半衰期一般持续数周。
3.合成小分子
所谓的小分子，是指分子量相对较低的化合物，可以根据中心结构域的化学性质（即无环、单环、双环）进行分类。这些分子的环化产生具有更好效力、代谢稳定性、膜渗透性和口服生物利用度的大环衍生物。
在人类中研究的靶向FXIa的小分子包括Milvexian和Asundesian、ONO-7648、SHR2285、BMS-962212和EP-7041（frunxian）。其他化合物（ONO-5450598、BMS-986209、BMS-724296、硫酸化五没食子酰基葡糖苷）目前处于开发的早期阶段。
4.自然多肽
蓖麻硬蜱接触相抑制剂（Ir-CPI）和fasxiator是具有Kunitz结构域的天然肽，可抑制FXI或因子XII的激活。目前通过静脉注射测试显示，这些药物半衰期短，能够每天给药，起效快。目前暂无关于这些药物在人类中的研究报告。
其他天然FXI抑制剂包括源自线虫（acaNAP10）、蝙蝠（Desmolaris）和蜱虫（Boophilin）的衍生物，已在有限程度上进行了研究。
5.核酸适配体
核酸适配体是以高亲和力和特异性识别靶蛋白或核酸的单链寡核苷酸。靶向FXI或FXIa的肠外核酸适配体包括因子XI抑制性核酸适配体（FELIAP）、12.7和11.16。
核酸适配体起效快，且半衰期很短。目前暂无关于FXI抑制剂适配体的人类研究报告。
相关研究进展
1.全膝关节置换术（TKA）
接受TKA的患者术后发生VTE的风险很高。为了降低这种风险，通常会进行抗凝治疗。值得注意的是，膝关节是一种纤溶活性较低的组织，其中FXI水平的降低预计不会显著增加大出血的风险。
（1）IONIS-FXIRx
➤FXI-ASO TKA试验比较了2种剂量的IONIS-FXIRx（200mg和300mg）和皮下依诺肝素。IONIS-FXIRx于术前36天开始应用，持续至术后3天。
√两种剂量均不劣于依诺肝素，且最高剂量（300mg）在降低术后VTE发生率方面更有优势。
√IONIS-FXIRx组的出血量在数值上较低（两种剂量均为3%，依诺肝素为8%），但这一差异未达到统计学意义。
（2）Osocimab
➤FOXTROT试验比较了术前或术后递增剂量的Osocimab与依诺肝素和阿哌沙班。
√在预防VTE方面，术后3种最高剂量的Osocimab不劣于依诺肝素，但只有术前最高剂量优于依诺肝素。尽管这种比较只是探索性的，但Osocimab方案均未优于阿哌沙班。
√Osocimab组出血率约为5%，依诺肝素组约为6%，阿哌沙班组为2%。
√根据安全性和有效性的预期平衡，术后0.6mg/kg和1.2 mg/kg是最有希望进入未来试验的剂量。
（3）Abelacimab
➤ANT-005 TKA试验比较了术后静脉注射Abelacimab（30mg、75mg、150mg）与皮下注射依诺肝素。
√最终研究结果显示，75mg和150 mg剂量Abelacimab疗效优于依诺肝素，且出血量没有增加；这使75mg和150 mg成为3期研究的最佳候选剂量。
（4）Milvexian
AXIOMA TIC-TKR试验比较了7种剂量口服Milvexian方案与依诺肝素。
√结果显示，每天两次Milvexian在10-14天时VTE的发生率（12%）显著低于预先设定的30%基准。
√Milvexian和依诺肝素组均有4%的患者发生出血。
√由于其良好的疗效和安全性，每天至少100 mg Milvexian，特别是每天两次给药，被认为是最有利于进一步临床开发的剂量。
2.终末期肾病（ESRD）
需要血液透析的ESRD患者发生血栓栓塞事件的风险增加。就出血而言，ESRD患者的止血障碍并非单一机制，贫血和血小板功能障碍合并血液透析不良事件（如透析器凝血）是主要原因。解决这些问题的现有策略也面临挑战。对于需要血液透析以降低体外循环中血栓形成风险的ESRD患者，必须进行抗凝治疗。
（1）IONIS-FXIRx
➤一项小型试验评估了IONIS-FXIRx在6名ESRD患者中的药代动力学，结果显示无论注射时间如何（即血液透析前后），其药代动力学均一致。
➤在同一试验的另一个步骤中，在一个小型随机比较（n=43）中，对比安慰剂评估了2种剂量的IONIS-FXIRx（200mg、300mg），其中与基线相比，FXI活性的平均水平以剂量依赖性的方式降低。大出血事件被认为与治疗无关，最高剂量组和安慰剂组的大出血事件相似（分别为≈7%和≈8%）。
（2）Xisomab 3G3
➤一项小型双盲试验（n=24）比较了2个剂量方案的Xisomab 3G3与安慰剂。Xisomab 3G3组未发生止血功能受损或其他药物相关不良事件。此外，Xisomab 3G3降低了需要更换血液透析回路的闭塞事件的发生率，显示出用于该适应证的前景。
3.房颤
（1）Asundexian
➤PACIFICA-AF是一项2期剂量发现试验，在房颤患者中比较了口服两种剂量的Asundexian和阿哌沙班。
√治疗4周后，Asundexian 20 mg可使FXIa在谷浓度时降低81%，峰值浓度时降低90%；Asundexian 50 mg可使FXIa在谷浓度时降低92%，峰值浓度时降低94%。
√主要终点大出血或临床相关非大出血的发生率比例，Asundexian 20 mg组为0.50，Asundexian 50 mg组为0.16，合并Asundexian与阿哌沙班为0.33。
4.非心源性卒中
（1）Asundexian
➤PACIFIC-STROKE试验将1808名参与者在出现符合条件的卒中后平均36小时内随机分组接受口服Asundexian（10mg、20mg、50mg）或安慰剂。
√结果显示，在急性非心源性缺血性卒中患者中，Asundexian未降低缺血性卒中或隐匿性脑梗死复合终点风险，也未见剂量反应。但asundexian 50 mg减少症状性缺血性卒中复发或TIA风险，尤其在有动脉粥样硬化的患者中。
√与安慰剂相比，Asundexian不显著增加大出血或临床相关非大出血风险以及出血转化风险。
（2）Milvexian
➤AXIOMA TIC-SSP试验比较了5种剂量Milvesian与安慰剂在接受双联抗血小板治疗（DAPT，阿司匹林和氯吡格雷）的近期卒中患者中的作用。
√主要疗效终点的发生率未提示有显著的剂量反应。但在二次分析中，除了200 mg每天两次外，所有剂量下的Milvesian都与缺血性卒中的发生率数值较低有关。大出血的发生率较低，但在≥50 mg每日两次的剂量时稍有增加（大多是胃肠道出血）。
5.急性心肌梗死（AMI）
（1）Asundexian
➤2期、双盲PACIFICAMI试验在1601例近期AMI并接受PCI的患者中比较了3种剂量Asundexian与安慰剂的效果。
√在稳定状态下，Asundexian与FXIa活性的剂量依赖性降低有关，其范围从Asundexian 10 mg的谷值和峰值时分别为65%和77%，到Asundexian 50 mg的谷值和峰值时的91%和93%。
√在368天的中位随访中，主要或临床相关的非大出血的主要安全性终点在所研究剂量组之间没有显著差异。
√在对AMI后患者进行的3期试验中，每日50 mg的剂量是进一步测试的最佳候选剂量。
6.正在进行的试验
在ESRD、癌症、COVID-19、房颤和缺血性卒中领域，FXI抑制剂的随机试验正在进行中。正在进行的和未来的为临床终点的大规模3期试验将有助于确定FXI抑制剂在临床实践中的作用，以及哪种抑制剂可能最适合血栓形成高风险、出血高风险或两者兼有的患者。
参考文献
1.Greco A, Laudani C, Spagnolo M, et al. Pharmacology and Clinical Development of Factor XI Inhibitors. Circulation. 2023 Mar 14;147(11):897-913. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062353. Epub 2023 Mar 13. PMID: 36913497.
