探索输血前血红蛋白水平如何影响成人输血依赖型β地中海贫血患者的生存风险

无效红细胞生成和慢性贫血是β地中海贫血的标志。出现重度贫血和症状的患者，或者后来出现生长或发育不良或发病率增加的患者，通常需要接受常规输血治疗，并被归类为输血依赖型β地中海贫血（TDT）。过去几十年，各种国际管理指南建议输血前血红蛋白的目标范围为9-10 g/dL、9-10.5 g/dL和9.5-10.5 g/dL，以指导输血频率。目前，缺乏输血前血红蛋白水平与TDT患者长期死亡率之间关系的研究。

来自阿联酋的Khaled M. Musallam教授团队在一个大型TDT患者队列中评估了输血前血红蛋白水平与死亡率之间的关系。该研究纳入了2010年1月1日至2019年12月31日在意大利的5家治疗中心接受治疗的779例TDT患者。研究开始时的患者中位年龄为33.1岁（四分位距[IQR]：28.4-36.8，最小：18.1，最大：61）。在10年观察随访期间，患者的中位血清铁蛋白水平为1195.3 ng/mL（IQR：626.2-2116，最小值：99，最大值：15101.3），中位输血前血红蛋白水平为9.7 g/dL（IQR：9.5-10.1，最小值：7.5，最大值：11.8）。根据目前使用的范围和血红蛋白水平之间的微小差异，进一步将患者分为输血前血红蛋白水平<9 g/dL（n=43）、9-<9.5 g/dL（n=160）、9.5-10 g/dL（n=350）、>10-10.5 g/dL（n=183）和>10.5 g/dL（n=43）。

随着输血前血红蛋白水平的升高，地中海贫血相关死亡率显著且稳定下降（9.3%-0%，P=0.033），并且随着输血前血红蛋白水平类别的升高，生存期延长（5年生存率均为93%，10年生存率均为91%-100%，P=0.025）（表1和图1）。研究者还进行了患者特征曲线分析，<9.3 g/dL的阈值是最佳预测指标。根据性别对数据进行分层时，最佳预测因素是女性患者输血前血红蛋白水平<9.1 g/dL，男性患者<9.3 g/dL。

表1

图1

通过这项工作，研究者在TDT成人患者中确定了较高的输血前血红蛋白水平和较低的地中海贫血相关死亡率之间的关联。研究结果也与近期的证据一致，即血红蛋白水平>10 g/dL与非输血依赖型地中海贫血患者的生存改善相关，进一步支持控制无效红细胞生成在改善结局方面的作用。

来自美国的Thomas D. Coates教授围绕该研究进行了评述。Thomas D. Coates教授表示，Khaled M. Musallam教授团队发现输血前血红蛋白水平维持在10.5 g/dL（目前推荐的治疗范围的上限）的TDT患者生存率明显较好。值得注意的是，88%的地中海贫血相关死亡发生在中位血红蛋白<10 g/dL的人群中，70%死于心血管疾病。

尽管生存率提高9%不算是一个巨大的改善，但它揭示了一些关于长期贫血的重要信息，特别是考虑到非输血依赖性地中海贫血（NTDT）的数据、无效红细胞生成（IE）的作用，以及来自急症治疗机构的数据，这些数据导致医师在血红蛋白水平超过7或8 g/dL时拒绝输血。首先，这些数据支持TDT患者的目标血红蛋白水平可在9.5- 10.5 g/dL范围内，如果TDT患者的血红蛋白水平不是>10.5 g/dL。这与许多中心的实践存在差异，并强调了第二个非常重要的教训：贫血的后果取决于贫血的原因和持续时间。

在进行定期输血治疗之前，半数重型地中海贫血患者在10岁前死亡，主要原因是死于与贫血相关的心力衰竭（图2A）。在实施定期输血后，中位生存期显著延长至约18年，之后的死亡是由于铁超载。在铁水平恢复正常时，患者在30年的时间内生存率显著提高（图2A）。目前，接受最佳管理的TDT患者可以保持良好的生活质量，甚至到70岁仍然健康。

然而，在非资源有限的国家，地中海贫血的铁过载作为其标志，引起的发病率和死亡率的恐慌，大大掩盖了贫血的后果，实际上贫血才是真正的主要问题。

图2

当提到地中海贫血时，首先想到的是铁过载的TDT患者，并且占主导地位。然而，值得注意的是，中间型地中海贫血患者，即能够维持生存血红蛋白水平在6.5 g/dL以上的患者，实际上是最常见但却未得到充分重视的地中海贫血类型。

这些NTDT患者有与IE相关的慢性贫血，从而导致显著的发病率，包括肺动脉高压、骨质疏松、骨性畸形、髓外造血、严重脾肿大、卒中和过早死亡。根据对2033例NTDT患者的研究中，中位生存期为46.3年（IQR：28.3-61.9）。然而，254例最终接受常规输血的NTDT患者中，有95%的患者在75岁时仍然存活，而未接受输血组为62.2%。输血使总体死亡率降低了80%，心脏病死亡率降低了80%（图B）。当血红蛋白在9 g/dL范围内时，NTDT组患者在随后的10年期间发生多种贫血相关疾病的概率约为血红蛋白水平在10 g/dL时的3倍，从20%增至60%（图C），如果患者血红蛋白水平大于10 g/dL，则无病生存率显著较好（图D）。因此，在NTDT组中，血红蛋白水平似乎至关重要。

对于地中海贫血而言，输血至血红蛋白水平>10 g/dL似乎可以消除或至少大大降低发病率，并提高生存率。血红蛋白水平在9.5-10.5 g/dL或更高的最佳范围远高于输血医学根据重症监护研究证据所推荐的范围。从急性的、相对短期的重症监护病房经验得来的数据，似乎不适用于持续数十年的IE所致贫血。因此，对于地中海贫血患者的输血，既往的输血建议是足够的血红蛋白即可，但现在血红蛋白水平>10.5 g/dL明显更加获益。

参考文献

1.Khaled M. Musallam, Susanna Barella, Raffaella Origa, et al. Pretransfusion hemoglobin level and mortality in adults with transfusion-dependent β-thalassemia. Blood 2024; 143 (10): 930–932. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2023022460

2.Thomas D. Coates; Higher hemoglobin is better in thalassemia. Blood 2024; 143 (10): 842–844. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2023023294