Nature子刊丨CKD患者安全有效用药的7大核心要点与5大注意事项

慢性肾脏病（CKD）的治疗基石是安全有效的药物治疗，但是目前在临床实践中，有部分患者的用药存在安全与有效性风险。在一项调研中发现，约有70%和34%的CKD患者存在院内或院外用药不当。这些用药不当可能与不良结局相关，包括生活质量下降、住院率、死亡风险和医疗费用增加。CKD药物相关问题可能包括了未管理好合并症、复杂的治疗方案、多重用药、更换药物过于频繁、使用治疗窗狭窄的药物、药物相互作用、依从性较低等。

为了让临床工作者制定安全有效的CKD处方，改善患者的最终预后。2024年3月15日，Nature of Nephrology发布了一项来自全球各地专家的文献综述，该综述表明，如期望CKD患者可以接受安全有效的药物治疗，则需要遵守7大核心要点（Key points），且在临床实践中注意5大事项。

一、7大核心要点

①应遵守以患者为中心的药物管理，且其必要条件为药物协调和审核。

②应根据患者的肾小球滤过率（GFR）调整剂量，现有药物的大多数药代动力学数据是基于血清肌酐的估算肾小球滤过率（eGFR），不同方程之间可以互换。然而，当治疗范围较窄且需精确的GFR数据时，提倡使用肌酐+胱抑素C的eGFR测量方式，或直接测量GFR。

③药物选择应根据GFR考虑相对禁忌证和绝对禁忌证，以及肾毒性药物对CKD患者的肾损伤（可能提高发生急性肾损伤[AKI]的风险）。

④CKD患者经常发生急性合并症和GFR波动，因此需频繁监测患者GFR和疾病状态，适时重新评估患者的药物处方。患者应接受常规的病假制度，其利大于弊。

⑤对于有生育潜力（未严格避孕）的CKD患者，需要对其进行致畸药物的医学教育，但不应该以可能怀孕为由拒绝给患者用药。

⑥应该用多种方式对患者进行健康教育，包括书面材料和数字技术材料等。

⑦临床工作者应与患者合作，共同促进本地或全国更公平地获得循证药物。

二、5大注意事项

临床工作者该如何在实践中遵守上述7大规则呢？专家提出了临床实践的5大注意事项，分别为药物剂量管理、安全药物的选择、用药审查与调整、安全处方以及患者教育。

1.药物剂量管理

药物剂量管理的基石是GFR，但是在临床实践中具体药物剂量的管理却不能仅仅参考GFR。还需要考虑GFR的测量方法与计算公式、性别、以及特殊情况。

①GFR的测量方法与计算公式

目前，GFR的测定基石是肌酐，但肌酐不仅在肾小球中滤过，也在肾小管中分泌，因此肌酐GFR会高估了证实的GFR，且随着GFR下降会变得更加明显。此外，一些药物，如甲氧苄啶会干扰肾小管的肌酐分泌，从而改变eGFR，但不会影响真实的GFR。因此，在解读eGFR数值时需要考虑患者的处方，以及根据药物选择更适宜的eGFR公式。

然而，在临床研究中，大部分研究都采用了Cockcroft-Gault (CG)方程来计算eGFR，然而，该公式的基石是一个单中心、白种人男性较少的回顾性研究。随着时代的发展，目前已经开发了针对不同种族、性别、年龄、体重等人群的精确eGFR方程（比如针对中国人的改良MDRD公式）。一些研究已经证实，与现行eGFR公式如CKD-EPI公式相比，CG的eGFR不精准，偏倚较高。因此，一方面应根据现行eGFR公式重新审核药物的适用范围，另一方面，需要在解读患者eGFR时，根据患者情况选择适宜的公式。

此外，一些药物可能在使用方面有滞后的情况。例如，二甲双胍被禁用于血清肌酐＞1.5mg/dL的人群，然而，根据现有数据，二甲双胍的禁用人群应该为eGFR＜30ml/min/1.73㎡的人群，而不应仅仅评估患者的肌酐水平。

总之，上述理论和例子表明，应该首先用现有、成熟的eGFR公式评估患者肾功能，而非既往方法评估。比如二甲双胍是否禁用应根据患者的eGFR，而非血清肌酐水平。因此，根据上述理论，专家设立了eGFR评估与药物剂量管理的最佳流程图。

②性别

与男性相比，女性被诊断为CKD的可能性较小，因此存在潜在的药物使用不当问题。虽然，目前对于性别相关的药物安全与有效性研究并未得到充分证实，对于变性人也没有相关研究，但是有数据表明，与男性相比，女性对常用CKD药物发生不良反应的可能性也更高。有学者提示，这可能与女性的药代动力学差异相关。既往研究发现，即便男女接受的药物剂量相同，但女性的药代动力学数值往往较高。除了身高体重的影响外，性激素也可能对部分药物的药代动力学有影响。这种影响可能会产生一些意想不到的后果，例如一项研究揭示，与高剂量的肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂（RASi）相比，低剂量的RASi反而更有利于降低女性患者的心衰发生风险。

③特殊情况

一些急性合并症，如AKI、酸碱异常等可能导致肾脏对药物以及代谢物的清除能力。此外，这些异常也可能导致eGFR的假性变化。比如，骨骼肌分解，可能导致肌酐显著升高，而骨骼肌分解情况缓解或消失后，可能导致GFR被高估。此外，治疗急性合并症的药物，如抗生素可能与肾小管分泌血清肌酐的转运蛋白竞争，难以区分药物对肾脏的毒性真假。

因此，对于出现急性合并症的患者，需留意其肾功能的变化，明确这些变化的原因，究竟是急性合并症导致的假性肾功能变化，还是肾功能的确受到了急性合并症的损伤。只有明确了这个信息后，才能安全有效的用药。

癌症也会显著影响GFR，特别是eGFR的准确度。但是，目前还没有通用指南来帮助癌症患者选择估算GFR的方法。一方面，应加强对这一情况的研究，另一方面，在使用抗癌药物时，可能应使用CKD-EPI，特别是胱抑素C+肌酐的CKD-EPI方程来计算eGFR。

最后，怀孕会显著改变eGFR甚至eGFR的靶目标，相关阅读请见：女神节特辑丨女性肾病患者的用药注意事项。

2.安全用药选择

为CKD患者开具任何新的药物之前，医护人员应考虑以下因素：

·合并症；

·包括肾功能在内的器官功能；

·社会心理因素；

·其他药物（药物类型、剂量、用药频率和给药方式）。

除此以外，还需特别注意药物是否具有肾毒性、在不同CKD分期下对患者的利弊以及非处方药物（OTC）和补剂对CKD患者的影响。

3.用药审查与调整

用药审查与调整是安全有效用药的基石。临床医生应该在每次随访时都需了解患者的现行用药，且不应仅包括处方药，对于OTC和补剂都应该进行关注。这将有效减少住院和门诊患者的用药不当。

用药审查的信息来源不应仅包括医院的信息系统（HIS）还应与患者及其家属沟通，确定是否存在OTC药物以及补剂的使用，以及是否存在其他医疗机构开具的处方药物。在了解所有的药物和补剂使用情况后，应根据疗效和不良事件，积极调整处方

4.安全处方

如需开具安全的处方，需要严格执行以下5个步骤：

①获取准确的现行药物清单，包括处方药、OTC、草药和补剂。

②根据患者的个体情况，确定可以停用的药物、减量的药物和可以继续使用的药物。其中，停用的药物既包括有安全性风险的药物，也包括疗效可疑的药物。

③在调整处方药物时，应该与患者或其照护者进行充分沟通，应根据患者的治疗目标调整处方。

④调整处方应首先采用减量方案，如果是起始新药进行替代治疗，建议与药剂师共同制定老药的减量/停药方案与新药的起始和维持治疗方案。

⑤随时监测，观察可能代表停药、降低剂量或治疗无效的症状，并及时调整处方。

5.患者教育

应加强患者教育，明确用药清单，帮助患者理解用药情况。既往研究发现，慢性疾病患者的用药依从率通常仅在50%左右。由于药物依从性对CKD患者的自我管理至关重要，因此，需教育患者正确用药的益处。目前，数字媒体是大部分患者可以接受的教育方式，医生应多多运用。此外，应提供肾功能和药物使用的书面清单，帮助患者正确使用药物。

此外，医生应重视停药和重启治疗。一系列研究表明，脱水或脱水风险较高（如腹泻）的情况下，应减少甚至停用部分药物，如磺脲类、RASi、二甲双胍、非甾体抗炎药以及SGLT-2i。在患者补充水分，或纠正脱水的风险因素后，又应根据情况重启治疗。但是，患者可能优于教育缺失导致使用药物异常，比如在脱水的情况下使用非甾体类药物可能增加AKI的发生风险。因此专家建议，应向患者出具书面材料，指导患者随访与药物调整，并在风险因素纠正后的1个月内，根据个体情况逐步重新起始相应药物治疗。

总的来说，CKD患者容易出现药物的相关问题，为了提高CKD患者的用药安全性与有效性，应通过多方面保证药物治疗的安全性与有效性。

参考文献

1..Hall RK, Kazancıoğlu R, Thanachayanont T, et al. Drug stewardship in chronic kidney disease to achieve effective and safe medication use. Nat Rev Nephrol. 2024 Mar 15.