BK多瘤病毒感染是肾移植术后的一大挑战,可以导致移植肾过早发生功能衰竭。目前尚无可用于临床的疫苗或有效抗病毒药物,但与病理生理、诊断和治疗相关的显著进展可以优化肾移植后的BK多瘤病毒感染管理。这些进展可以改善肾移植受者的最终结局。
2024年4月,全球移植协会公布了肾移植后BK多瘤病毒的诊疗指南,本文根据其信息分为了BK多瘤病毒的肾活检检查推荐、诊断标准、减少免疫抑制剂的实践指导、管理建议、PK和PD探讨、成本效益建议、以及再移植的时机。
肾活检检查推荐
BK多瘤病毒DNA监测呈阳性,则应根据患者临床指征(蛋白尿、血尿等)判断是否接受肾活检(强,A);
对于BK多瘤病毒DNA阳性、肾功能稳定,对于免疫或病毒学(如DNA滴度较高)风险较高的患者,应接受肾活检(弱,D);
以临床、实验室、病毒学数据、既往活检为参考,解读移植肾的现活检结果(弱,C);
应对BK多瘤病毒的DNA进行半定量评分,将根据Banff工作组方式对其分类(强,C);
采用美国移植学会(AST)的分类方式,在收集炎症和肾小管数据后,将BK多瘤病毒患者分为PyVAN-A、-B1、-B2、-B3和-C五类(强,C);
对于可检出BK多瘤病毒DNA血症的患者,如果符合Banff诊断标准,我们建议诊断抗体介导的排斥反应(强,C);
我们建议不要根据炎症和肾小管炎来诊断合并的间质TCMR (Banff分级IA/B级);相反,应使用跨学科方式进行讨论(强,B)。
我们推荐免疫组织学(针对SV40大t抗原的克隆性PAb 416)来确认活检证实的BK多瘤病毒感染(强,A);
SV40阳性的患者应考虑为BK多瘤病毒感染(强,B);
对于BK多瘤病毒DNA血症状态不明,但肾活检出现炎症改变的患者,应对SV40进行相关检查(弱,D);
对于BK多瘤病毒DNA阴性的患者,建议不要常规使用SV40 (LTag)免疫组织化学染色(弱,C);
我们建议在BK多瘤病毒DNA血症/肾病的病程或消退期间不要进行同种异体移植活检,除非排斥反应或其他肾脏疾病令人担忧,并且其检测将改变治疗(弱,D)。
诊断
应定期筛查肾移植受者是否出现BK多瘤病毒DNA阳性,以及时确诊BK多瘤病毒感染(强,A);
肾移植后的最初9个月,每个月应筛查1次BK多瘤病毒DNA,然后每3个月筛查1次,直至肾移植2年后(强,B;图1);
图1 肾移植受者BK多瘤病毒的管理流程图
在资源有限的情况下,可以用尿液细胞检查作为BK多瘤病毒的最低限度筛查方法(强,B);
如果无法采血或不能使用血液检查,则在上图(图1)相应时间点通过QNAT方法,测定尿液中的BK多瘤病毒DNA载量(弱,D);
如果检测到尿液诱饵细胞或尿液BK多瘤病毒DNA载量为≥1,000万拷贝/mL,我们建议测定血浆BK多瘤病毒DNA载量,以指导临床治疗(强,B);
对于包括胰腺在内的肾/实体器官联合移植,我们建议将移植后每3个月筛查BK多瘤病毒DNA载量的时间延长至36个月(弱,C);
对于非肾实体器官移植受者,可以不常规筛查BK多瘤病毒DNA载量(强,B);
同一诊断实验室,通过统一方法测定BK多瘤病毒DNA载量,以避免检查方法之间的异质性(强,B);
我们建议使用QNAT检测BK多瘤病毒基因组序列,从而能够检测所有基因型和变异体(强,C);
我们建议使用<150 bp的短扩增子进行QNAT检测,以避免显著的定量不足(强,C);
应定期校准实验室的参数与定量,以确保BK多瘤病毒检测的质量(强,C)。
减少免疫抑制剂的实践指导
01.总论
首先确认所有免疫抑制药物的剂量和浓度都在目标范围内(弱,C);
我们建议每2-4周监测BK多瘤病毒DNA载量,直到清除(强,B)或稳定在血浆病毒载量<1000拷贝/mL(或等效)(弱,C);
对于免疫抑制剂量已达最低且BK多瘤病毒DNA载量<1000 拷贝/mL的罕见患者,建议每3个月随访1次BK多瘤病毒DNA载量和血肌酐浓度(弱,D)。
02.先减少抗代谢药物
①先减少抗代谢药物剂量至少50%:
如果在治疗4周后,BK多瘤病毒DNA载量减少10倍或低于检测下限,则应进一步降低免疫抑制剂(弱,C):
②停用抗代谢物,并将皮质类固醇剂量逐渐减少至5 ~ 10 mg/d的泼尼松或等效药物(如果适用)
③我们建议对未使用皮质类固醇的患者添加泼尼松(或等效)5-10 mg/d,以避免CNI单药治疗(弱,C)
如果需要进一步降低免疫抑制,我们建议逐步降低钙神经蛋白抑制剂(CNI)剂量(他克莫司谷靶浓度5 ng/mL;环孢素谷目标浓度100 ng/mL)(弱,C)。
03.先减少CNI剂量
①分1 ~ 2步降低CNI剂量25% ~ 50%,具体而言,他克莫司谷浓度3 ~ 5 ng/mL,环孢素谷浓度75 ~ 125 ng/mL,
如果在治疗4周后,BK多瘤病毒DNA载量减少10倍或低于检测下限,则应进一步降低免疫抑制剂(弱,C):
②抗代谢物减量50%,皮质类固醇减量至5 ~ 10 mg/d的泼尼松或等效药物(如果适用)
③停用抗代谢药物
我们建议未使用皮质类固醇的患者加用泼尼松(或等效)5-10 mg/d,以避免CNI单药治疗(弱,C)。
管理建议
对于无高免疫风险或并发急性排斥反应的肾移植患者,我们建议将减少维持免疫抑制作为持续性BK多瘤病毒DNA血症/肾病的主要治疗方案(强,B);
当BK多瘤病毒DNA血症在2 - 3周内的2次测定值在1000-10 000拷贝/mL(或等量)之间时,我们建议减少免疫抑制(弱,B);
我们建议根据1次测定BK多瘤病毒DNA >10000拷贝/mL(或等效值) BK多瘤病毒DNA血症或活检证实的BK多瘤病毒肾病患者减少免疫抑制剂(强,B);
我们建议对活检证实的BK多瘤病毒肾病减少免疫抑制,即使仍在等待BK多瘤病毒DNA载量结果(强,B);
我们建议各移植中心制定如何减轻BK多瘤病毒血症患者免疫抑制的制度算法和标准操作程序(弱,D);
确认BK多瘤病毒DNA检查阴性后,应根据患者个体免疫风险,重启免疫抑制剂治疗,并适当筛查BK多瘤病毒DNA(弱,D);
如果有肾功能障碍,我们建议对采用可接受的最低免疫抑制方案的持续性BK多瘤病毒DNA血症患者进行新发供者特异性抗体(DSA)检测,以帮助决定肾移植活检(弱,D);
对于多器官移植受者,包括患BK多瘤病毒DNA血症或活检证实BK多瘤病毒肾病的肾或非肾实体器官移植受者,我们建议按照上述谨慎减少免疫抑制,并进行密切的临床和实验室监测,权衡排斥反应和移植物丧失的风险和获益(弱,D)。
PK和PD探讨
在治疗BK多瘤病毒DNA血症/肾病患者时,我们建议在PK/PD、药物-药物相互作用(包括所有其他药物、任何替代和补充药物以及非处方药)以及肝肾功能的背景下解析免疫抑制药物的剂量和血药谷浓度(强,B)。
我们建议仔细考虑和监测免疫抑制在促进或抑制病毒复制、动力学和BK多瘤病毒DNA血症中的相互PK/PD作用(弱,C)。
我们建议对患者和照护者提供有关服药依从性的持续用药教育,并常规评估依从性(强,B)。
成本效益建议
我们建议使用当前指南中提出的策略常规筛查BK多瘤病毒DNA血症,因为这与临床结局的改善相关,并且在70岁以下的肾移植受者的稳健模型中具有成本效益(强,B);
我们建议不要降低筛查频率,因为它可能通过减少免疫抑制而降低干预的效果,从而增加总体直接医疗成本(弱,B)。
再移植时机
对于因BK多瘤病毒肾病而移植肾失功的患者,我们建议再次移植(强,B);
再次移植前,BK多瘤病毒检查应呈阴性(弱,C);
对于BK多瘤病毒肾病导致移植肾功能衰竭且BK多瘤病毒DNA阴性的患者,我们建议在再次移植前不常规行移植肾切除(弱,C)。
参考文献
1.. Kotton CN, Kamar N, Wojciechowski D, et al. The Second International Consensus Guidelines on the Management of BK Polyomavirus in Kidney Transplantation. Transplantation. 2024 Apr 12.