IgAN病理分型迎来更新，S1的这2种亚型患者可以试试糖皮质激素

肾活检是免疫球蛋白A肾病（IgAN）诊断的金标准。因为它可以帮助医生更好诊断、评估IgAN患者的病情。一系列研究发现，70%的IgAN患者可见局灶节段性肾小球硬化（FSGS），即S1分型。具有S1特征的IgAN患者与活检时较高的蛋白尿水平相关，且肾功能丧失较快、肾脏生存率较差，甚至对药物的反应也可能较差。

病理学基础研究表明发生FSGS可能与三种机制相关，炎症、毛细血管坏死和足细胞损伤/肥大。但在既往，上述三种机制造成的FSGS均被认为是IgAN S1型，并未对其（S1）细分。那么，这三种机制对IgAN和肾功能的影响是一致的吗？

近期，Kidney international公布了VALIGA研究的结果。该研究有两个重要结论：

①S1分型应再分为3个亚型。

②对于存在足细胞肥大或肾小球仅表现出黏连病变的S1 IgAN患者，其对糖皮质激素的反应较好。

研究设计

VALIGA是一项回顾性队列研究，本研究纳入了来自欧洲55个医疗中心中被诊断为原发性IgA肾病的患者，且不对基线蛋白尿或估算的肾小球滤过率(eGFR)水平进行限制。所有患者接受了至少1年的随访，除非在此期间进展为终末期肾病（ESKD）。

本研究的排除标准为，继发于其他疾病和存在系统性疾病（如系统性红斑狼疮、糖尿病、Henoch-Schönlein紫癜），以及肾活检样本中肾小球数量＜8个的患者。

本研究除了记录了患者的eGFR、蛋白尿、血压以外，本研究还记录了患者的用药情况，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）（统称为RASB）、糖皮质激素或其他免疫抑制剂（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、钙调磷酸酶抑制剂）。

研究的主要终点为肾脏复合终点，定义为ESKD（eGFR≤15ml/min/1.73㎡，接受透析或肾移植）或与基线相比eGFR下降50%以上。

根据肾活检情况将S1分型细分为三个亚型，非特异性病变（NOS）、NOS病变的黏连病变（Adh）以及足细胞肥大（PH）的FSGS病变，在本研究中被简化为NOS病变、黏连病变以及PH病变。

使用卡方自动交互检测（CHAID）评估S1亚型与蛋白尿和主要终点之间的关系。

研究结果

总计入组1147例患者，其中73%为男性。在接受初次肾活检时，患者的平均年龄为36±16岁，eGFR为73±30ml/min/1.73㎡，蛋白尿为1.3（0.6~2.6）g/d，平均动脉压（MAP）为98±13mmHg。10%的患者接受过免疫抑制剂。中位随访时间为4.7（2.4~7.9）年。16%的患者达到主要终点，12%的患者进展为ESKD。

1.肾活检结果

肾活检的平均肾小球数量为16个（12~23），其中M1、E1和S1病变占比分别为28%、11%和69%。新月体病变C1和C2的出现率分别为9%和2%。S1病变的亚型的分布与合并情况可见图1。

图1 S1病变的亚型

2.病变与蛋白尿

经CHAID分析发现，不论是否存在NOS病变（+/-），PH病变或Adh病变，患者的蛋白尿均存在显著差异（图2）。

图2不同分型的蛋白尿差异

进一步分析发现，NOS-和Adh-的患者与更好的肾脏预后显著相关。而Adh+和PH+的患者与更差的肾脏预后相关。

3.药物治疗对S1亚组的影响

研究人员进行了一项倾向性研究，将接受CS和RASB与仅接受RASB治疗患者的疾病进展风险进行了匹配。结果发现，虽然，接受CS和RASB与仅接受RASB治疗患者的疾病进展风险因素相似，但是。对于存在足细胞肥大或肾小球仅表现出黏连病变的S1 IgAN患者，CS和RASB治疗的肾脏生存率远高于仅接受RASB治疗的患者，时间依赖性风险为0.30（95% CI，0.14~0.68；P = 0.004；图3）。

图3 不同治疗方案对IgAN亚型患者肾脏生存率的影响

研究讨论

IgAN病理分型可以预测患者预后，指导医生选择正确的临床干预方式。约70%的IgAN患者可分为S1型，是最常见的IgAN病理分型之一。与既往一致，本研究中69%的IgAN患者为S1分型。然而，S1分型与多种病因和发病途径损伤相关。

FSGS（S1）除了与病毒感染、药物、缺血、足细胞损伤、遗传异常或种族易感性相关外，还与某些可溶性因子水平升高相关。就如同继发性和原发性IgAN可能存在不同的治疗重点一样，不同的病因或损伤模式可能体现了不同的干预模式对患者治疗有效性的差异，因此许多学者认为，或应将S1分型再细分一些亚型。

Ei. Karoui等使用FSGS的Columbia分型系统对IgAN队列中的S1病变进行了亚分类，但对NOS亚型进行了修改，以避免炎性瘢痕导致的节段性硬化。共计纳入128例IgAN患者，其中11例为塌陷型，27例为细胞型，7例为门部 / 门周型，6例为顶端型，52例为非特殊型FSGS。塌陷型和细胞型的预后均特别差，大多数患者进展至终末期疾病，而尖端型相对较好。但是在本次研究中顶端型、蛋白吸收液滴和玻璃样变性的活检比例分别仅占3%、4%和2%，样本量太小无法得出有效结论。为了使亚分类有临床意义，可能IgAN不适用于FSGS病理分型系统，即Columbia分型。

在病理学家的提议下，尝试使用新分类方式，对S1分为了非特异性病变（NOS）、NOS病变的黏连病变（Adh）以及足细胞肥大（PH）的FSGS病变三大亚型，结果发现这种分类方式一定程度地可以将IgAN S1病理分型患者进行有效风险分层和指导用药。

值得注意的是，本研究患者大多数（97%）为白种人。应在我国人群中开展类似研究，验证S1亚型的临床意义。

本研究认为，IgAN S1病理分型在未来应该进行亚型分型，这可以帮助医生对IgAN患者进行有效地风险分层和指导用药。

参考文献

1.. Bellur SS, Troyanov S, Vorobyeva O, Coppo R, Roberts IS, for the Validationin IgA Nephropathy study group, Evidence from the large VALIGA cohort validates the subclassification of focal segmental glomerulosclerosis in IgA nephropathy., Kidney International (2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.kint.2024.03.011.