为什么说精神分裂症患者的认知症状“可能超出临床主观认知”？

专家提示

精神分裂症患者的认知症状出现之早（精神病性症状出现前已明确存在），影响范围之广（累及全部七个认知领域），程度之重（全部认知领域的效应量为大），可能超出临床的主观认知。

即便是治疗后阳性症状已缓解数月、被视为病情“稳定”的患者，仍有相当一部分存在中度甚至严重的认知障碍。这一容易被忽视的问题可影响患者的长期临床及功能转归。

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认知症状是精神分裂症的核心症状之一，与患者的临床及功能转归关系密切。然而对于认知症状的理解以及认知障碍主要存在于哪些患者这一问题，目前大家的理解和答案存在较大的差异。这种差异不仅阻碍了精神分裂症相关认知障碍（CIAS）的早期识别及干预，也影响了患者的全面康复。

近年来，CIAS得到了越来越多的关注，相关研究热度持续攀升，虽然仍存在诸多未满足的需求，但对于它的认识已取得了一些进展。本期，浙江大学医学院附属邵逸夫医院的唐劲松教授将为我们解读两篇研究：一篇为今年在线发表于JAMA Psychiatry、探讨首发未用药精神病患者认知功能的系统综述及meta分析[1]，另一篇于2023年发表在Psychological Medicine、揭示精神病患者症状缓解期认知障碍情况的聚类分析[2]。两项研究虽然人群存在差异，但结果却殊途同归，值得临床关注。

首发即存在，顶刊研究聚焦首发未用药精神病患者的认知障碍

既往meta分析已表明，在精神病性症状首次发作，使用抗精神病药物作为潜在混杂因素之前，认知损害已经存在。近年来，MATRICS共识认知成套测试 (MCCB) 逐渐成为精神分裂症认知功能评估的金标准，而系统综述的报告标准也在更新换代。在上述背景下，最新发表于权威期刊JAMA Psychiatry的一项系统综述及meta分析的研究为我们审视CIAS的临床地位提供了重要的信息。

本项研究在2022年9月15日对PubMed数据库进行文献检索。纳入了报告首发未用药的精神病患者及健康对照认知功能数据的原始研究。精神病未治疗时间（DUP）超过5年的患者样本被排除在外。研究者基于MCCB认知领域对不同来源的数据进行归类，在去除社会认知领域的同时增加了执行功能，最终对首发未用药的精神病患者的信息处理速度、注意力、工作记忆、视觉学习、言语学习、推理和解决问题、执行功能七大认知领域进行了评估。主要结果衡量指标为：患者相比于健康对照的认知功能平均差异的Hedges g及组内变异系数 (CVRs)。

最终50项研究被纳入分析：首发未用药的精神病患者共2,625名，其中女性占40%，平均年龄为25.2 (SD±3.6) 岁，平均受教育年限为11.9 (SD±1.3) 年；匹配健康对照共2,917名，女性占45%，平均年龄为26.0 (SD±4.6) 岁，平均受教育年限为13.2(SD±1.8）年。

基于改良版纽卡斯尔-渥太华量表（NOS），全部研究的质量评分为3-8，平均值6.1，中位数6.0（7-9分、4-6分、小于4分分别被划分为低度、中度、高度偏倚风险[3]）。

结果显示，与健康对照相比，首发未用药的精神病患者在所有七个认知领域均表现出明显的损害，且效应量为大（表1、图1）：

表1 精神病患者七个认知领域的损害情况

图1. 首发未用药的精神病患者与健康对照在各个领域认知能力平均差异的森林图，由上至下分别为信息处理速度、言语学习、视觉学习、工作记忆、注意力、推理和解决问题、执行功能

所有认知领域效应大小存在很高的异质性（I2＞70%），表明研究观察到的差异主要源自真实效应的差异，而非抽样误差。Meta回归分析中，年龄、性别、受教育年限、发表年份、研究质量对主要分析的结果均无显著影响。

此外，与健康对照相比，首发未用药的精神病患者在各个认知领域的CVR为1.34-1.92，提示患者组的变异性较对照组高34%-92%，意味着部分患者的认知障碍可能更严重。

Hedges' g的判读阈值[4]

Hedges' g = 0.20（效应量小）

Hedges' g = 0.50（效应量中）

Hedges' g = 0.80（效应量大）

本项系统综述及meta分析进一步确认，首发精神病患者，在使用抗精神病药治疗前就已经存在显著的认知功能损害，所有七个认知领域的效应量均达到大（Hedges' g＞0.80）。上述结果很可能超出临床的主观认知，印证了认知障碍作为精神分裂症核心特征——“出现早、影响广泛、程度严重”。

“病好了，人没好”

认知障碍在阳性症状缓解后仍存在，影响长期转归

事实上，即使是治疗后阳性症状已缓解的首发患者，也普遍存在认知障碍，并影响其长期转归。

另一项发表于2023年Psychological Medicine的聚类分析研究[2]，调查了在治疗后阳性症状缓解的首发精神病患者的认知亚组与纵向临床和功能结局的关系。研究纳入203名首发精神病患者和40名健康对照。在基线时，所有患者的首次精神病发作均已缓解3-6个月，症状缓解的定义是“精神病性症状持续改善至任何残留精神病性症状 (如幻觉体验、异常思维内容、概念混乱) 都很轻微，这意味着这些症状不会影响行为和日常功能”。

根据简明精神分裂症认知评估测验 (BACS) 的基线评分对所有患者样本进行分层聚类 (Ward’s方法) 和K均值优化，分为三个认知功能亚组，分别为相对保留组 (relatively preserved group)、中度损害组 (intermediate or moderately impaired cognitive cluster) 和严重损害组 (severely impaired cognitive cluster)。

▶ “相对保留组”（n=76，37.2%）：与健康对照相比，BACS综合得分有下降趋势，无显著差异，但注意力及信息处理速度的得分显著更低 (p=0.008)；

▶ “中度损害组”（n=74，36.3%）：与健康对照相比，除执行功能外，其他所有认知领域得分均显著降低 (p均＜0.001)；

▶ “严重损害组”（n=54，26.5%）：与健康对照相比，所有认知领域都显示除明显的功能受损，其中工作记忆及运动速度的损害最严重 (所有p＜0.001)。

图2 健康对照（虚线）、相对保留组（浅实线）、中度损害组（中实线）及严重损害组（深实线）患者BACS各子领域平均Z分数比较，负值越大提示损害越严重

对三组不同认知症状患者的基线、6个月、12个月的临床 [阳性与阴性症状量表(PANSS), 功能大体评定量表(GAF)] 和功能 (WHO残疾评定量表2.0) 的随访结果进行单因素方差分析。作者发现：在临床表现方面，尽管所有患者在基线时均处于通常意义上的“稳定期”，但仍有很高比例的患者存在中重度认知障碍。相较于相对保留组 (relatively preserved group)，严重损害组 (severely impaired cognitive cluster) 患者基线PANSS阳性（p=0.014）、阴性（p<0.001）、一般精神病理学症状（p=0.014）评分均显著更高，6个月（p=0.017）及12个月（p=0.018）时PANSS阴性症状评分均显著更高；而在功能方面，相较于相对保留组 (relatively preserved group)，严重损害组 (severely impaired cognitive cluster) 患者基线总体功能（p=0.001）显著更差，6个月（p=0.094）、12个月（p=0.052）时在数值上呈现更差的趋势。此外，在基线 (p=0.045) 和6个月随访 (p=0.047) 时，认知严重损害组的临床总体功能低于中度损害组 (intermediate or moderately impaired cognitive cluster)。

作者基于上述结果指出，阳性症状已缓解的首发精神病患者的认知功能存在高度异质性，有很高比例的患者残留显著的认知障碍。与认知功能相对保留的FEPs患者相比，基线认知障碍严重患者的临床及功能转归更差，凸显了评估及干预所谓“稳定”患者认知障碍的重要性。

专家结语

尽早+全病程，认知功能管理助力患者全面康复

JAMA Psychiatry的这项系统综述及meta分析对既往研究进行了更新及拓展，并进一步验证了以下事实：首发未用药的精神病患者已存在广泛而显著的认知障碍，部分患者损害程度可能尤其严重。此外，即使首发精神病患者通过抗精神病药物治疗达到“精神病性症状缓解”，即所谓“稳定”后，仍有很大比例存在不同程度的认知障碍，并与更差的长期临床及功能结局相关。

临床工作中关注精神病性障碍患者的认知功能具有重要的现实意义：一方面，鉴于目前精神分裂症的临床痊愈标准仍以阳性症状为主，针对治疗后达到所谓“稳定”的患者，仍应关注并干预认知障碍；另一方面，应赋予认知症状更高的临床优先级，尽早开展评估和干预，如心理社会干预、重复经颅磁刺激等潜在可以改善认知的手段[5]，同时，在目前尚无有效治疗药物的情况下，尽可能降低认知的影响，如使用不增加认知的抗精神病药物、管理代谢问题等以避免加重认知。将认知症状管理整合进入精神分裂症的全病程管理，为患者争取更理想的症状及功能康复。