最新中国“单基因糖尿病”调查结果出炉！患病率2.2%，超八成为MODY

单基因糖尿病源于单个基因的致病变异，可表现为新生儿糖尿病、青少年发病的成年型糖尿病（MODY）、线粒体糖尿病、具有多系统特征的综合征型糖尿病，或与严重胰岛素抵抗或脂肪营养不良相关的单基因糖尿病。临床病程和对降糖药物的反应因单基因糖尿病亚型而异。及时发现对于高危家庭成员的预后、治疗选择和筛查非常重要。但由于单基因糖尿病与1型糖尿病和2型糖尿病临床特征重叠，超过80%的单基因糖尿病患者被误诊。

2024年5月31日，知名学术期刊Diabetes Metabolism Research and Reviews发表了一篇题为《中国年轻发病糖尿病人群中的单基因糖尿病：香港一项为期17年的前瞻性随访研究》的研究报告——在40岁前被诊断的中国非1型糖尿病患者中，单基因糖尿病的患病率为2.2%，转录因子MODY和GCK-MODY占所有病例的80%以上。在长达17年的随访期间，单基因糖尿病患者与非单基因糖尿病患者在心血管疾病（CVD）、终末期肾病（ESKD）和全因死亡率方面的风险相似。

超80%的单基因糖尿病患者被误诊

如前文所述，由于单基因糖尿病与1型糖尿病和2型糖尿病临床特征重叠，超过80%的单基因糖尿病患者被误诊。并且，由于遗传检测的可及性、费用等原因使得这一问题更加复杂。

单基因糖尿病的患病率在不同的研究中因种族、临床或研究环境、病例发现的选择标准和测序方法而异。几种MODY亚型，特别是GCK和HNF1A，在涉及无血缘关系的欧洲裔青年人群的队列研究中占主导地位。尽管东亚人早发糖尿病（诊断年龄≤40岁）发病率高，自身免疫性糖尿病发病率低，但很少有研究确定该人群中单基因糖尿病的流行病学现状。鉴于东亚人群瘦体型、糖尿病家族史以及β细胞功能障碍的普遍性，识别这些糖尿病亚型非常重要。

在这项针对年轻发病（诊断年龄在40岁以下）的非1型糖尿病中国患者的前瞻性队列研究中，研究人员利用下一代测序（NGS）技术对33个与单基因糖尿病相关的基因进行了测序，目的是：（1）确定中国人单基因糖尿病的发病频率和变异分布；（2）比较单基因糖尿病患者和非单基因糖尿病患者的基线临床特征；（3）比较单基因糖尿病患者和非单基因糖尿病患者的糖尿病相关并发症和死亡发生率。共纳入1021名在40岁前被诊断为非1型糖尿病的中国糖尿病患者，对33个与单基因糖尿病相关的基因进行了测序。从入组（1995-2012）到2019年，收集了包括心血管疾病（CVD）、终末期肾病（ESKD）和全因死亡在内的多种数据。

单基因糖尿病患病率2.2%，超八成为MODY和GCK-MODY

在1995年至2012年间，共有3876名中国年轻发病非1型糖尿病患者被纳入香港糖尿病登记册（HKDR），其中1021名患者（平均诊断年龄33.0岁，基线时糖尿病病程中位数为7.0年，44.9%为男性）进行了单基因糖尿病基因测序。

➤在整体队列中（平均诊断年龄为33.0岁），单基因糖尿病的患病率为2.2%；

➤在30岁以下诊断糖尿病的患者中，单基因糖尿病的患病率为4.1%；

➤在20岁以下诊断的患者中，单基因糖尿病的患病率为10.6%。

这些患者中检测到的致病性（P）或可能致病性（LP）变异体主要涉及GCK、HNF1A、HNF4A、PLIN1和PPARG基因，以及HNF1B的拷贝数变异。P/LP变异最常见于HNF1A（9例，40.9%）、GCK（6例，27.3%）和HNF1B（3例，13.6%），其次是PPARG（2例，9.1%）、HNF4A（1例，4.6%）和PLIN1（1例，4.6%）。

单基因糖尿病患者——诊断年龄明显更小，代谢指标往往更优

与非单基因糖尿病患者相比，单基因糖尿病患者在糖尿病诊断时年龄更小（31.0岁 vs. 35.0岁，p=0.004），在单基因糖尿病患者中，72.7%的患者在≥25岁时被确诊。但在性别分布和糖尿病家族史方面上没有明显差异。

单基因糖尿病患者具有更有利的代谢特征，包括更低的BMI（22.3 kg/m² vs. 25.5 kg/m²，p<0.001）、更低的LDL胆固醇水平（2.4 mmol/L vs. 2.8 mmol/L，p=0.018）和更低的甘油三酯水平（1.0 mmol/L vs. 1.4 mmol/L，p=0.020）。

在入组时，单基因糖尿病患者的空腹C肽值也较低（79.5 pmol/L vs. 265.3 pmol/L，p=0.030）。两组在入组时的HbA1c和胰岛素使用情况相似。值得注意的是，有两名（9.1%）单基因糖尿病患者抗GAD自身抗体阳性（GCK-MODY患者抗GAD滴度34.0 U/mL，HNF1B-MODY患者32.0 U/mL）。两组在基线的微血管或大血管并发症方面没有差异。

糖尿病相关并发症和死亡率，未发现显著差异

整个队列，在17.1年的中位随访期间，14.9%的患者新发CVD，10.4%的患者新发ESKD，13.1%的患者发生全因死亡。单基因糖尿病组和非单基因糖尿病组每种并发症和全因死亡率的发生率均没有显著差异（图1）。

注：CVD，心血管疾病；ESKD，终末期肾病

图1 KM生存曲线：单基因糖尿病患者（红色实线）和非单基因糖尿病患者（蓝色虚线）CVD（A）、ESKD（B）、全因死亡（C）和复合事件（D，CVD、ESKD和/或全因死亡）的累积发病率。

本文小结

总之，本项研究发现在40岁前被诊断的中国非1型糖尿病患者中，单基因糖尿病的患病率为2.2%。转录因子MODY和GCK-MODY占所有单基因糖尿病病例的80%以上。在长达17年的随访期间，单基因糖尿病患者与非单基因糖尿病患者在心血管疾病、终末期肾病和全因死亡率方面的风险相似。

参考资料：Tsoi, S. T. F., Lim, C., Ma, R. C. W., Lau, E. S. H., Fan, B., Chow, E., Kong, A. P. S., Chan, J. C. N., & Luk, A. O. Y. (2024). Monogenic diabetes in a Chinese population with young-onset diabetes: A 17-year prospective follow-up study in Hong Kong. Diabetes Metabolism Research and Reviews. https://doi.org/10.1002/dmrr.3823