警惕药物性肝损伤的危险因素，一文掌握其诊断和治疗

导语

药物性肝损伤（drug‑induced liver injury，DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。我国DILI患病率达23.8/100 000。本文总结了DILI危险因素、诊断和治疗要点，以飨读者。

DILI的危险因素

药物因素

➤药物种类

据统计，我国导致DILI的药物种类主要有：中药、草药和膳食补充剂类(26.81%)，抗结核药物类(21.99%)，抗肿瘤药物或免疫调节剂(8.34%)，其他抗感染药物(6.08%)，精神药品(4.90%)。

➤药物剂量和给药方式

药物过量是DILI的危险因素之一。例如，成人使用对乙酰氨基酚超过4 g/d可导致潜在致命急性肝损伤。部分公众认为中药“天然，无毒副作用”，故容易过量使用中药，导致大量中药相关肝损伤。而对抗真菌药物导致老年人群肝损伤现状研究结果发现，注射剂型的抗真菌药物相关肝损伤发生率高于口服剂型。选择安全的给药剂量和口服给药方式或利于患者耐受治疗。

➤酒精与药物相互作用

慢性酒精中毒可通过消耗谷胱甘肽增加DILI的发生风险。研究表明，酒精中毒与抗结核药物导致的肝损伤，以及房颤患者口服抗凝药发生肝损伤相关。

患者因素

➤年龄和基础疾病

老年人肝肾廓清速率慢，血药浓度相对较高，容易发生DILI。患者伴随的基础疾病、疾病用药以及药物相互作用均可增加特定药物引起DILI的风险。基于全国药物不良反应数据库进行匹配病例对照的研究结果显示患有高脂血症、心血管疾病、既往肝病和有手术史的患者发生DILI的风险更高。

➤基因

编码HLA抗原、药物代谢酶、肝胆转运蛋白的基因的多态性与DILI易感性密切相关。

DILI的监测和诊断

DILI发生时间通常是用药开始后的3个月内，潜伏期数天至数年不等，也可能发生于停药后15d内。在上述时间出现肝炎症状（如黄疸、乏力、厌油）或者体检时发现肝功能异常需怀疑DILI。

目前，由于缺乏特异性的临床和病理特征，DILI仍然是一种排除性诊断。当DILI与其他基础性肝病、多种病因叠加以及部分患者伴有适应现象相关联时，会增加鉴别诊断的难度，需结合患者的详细病史、生化、病原学、影像学等指标来加强判断，明确诊断。

➤实验室检查

实验室检查利用生化指标丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和总胆红素（TBIL）等变化来表征肝功能变化。血清白蛋白、凝血酶原时间、嗜酸性粒细胞等指标的改变也有助于DILI的诊断及预后管理。实验室检查高效省时，操作方便，但缺乏敏感度和特异度。

➤影像学检查

利用超声波扫描、计算机断层扫描、核磁共振检查及必要的造影辅助检查。影像学检查可显示肝脏解剖、功能改变及病变情况，但不能用于诊断急性或慢性DILI，难以明确病因，较为耗时，不适用于大范围筛查，缺乏特异性。

➤组织病理学检查

组织病理学检查直接采集患者肝组织进行病理学和病原学检查，可鉴别DILI和自身免疫性肝炎，但其为侵入性操作，患者依从性低，不宜重复和动态监测病变发展过程。

➤RUCAM因果关系评估量表

可评估摄入药物与肝损伤之间的时间关系，通过量化指标来比较不同DILI的因果强度，具有较高的可靠性、重复性、特异性。

DILI的治疗

➤及时停用可疑药物

及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物，是针对肝损伤病因的最主要措施，也是其基本治疗原则。此外，可采取适当方法尽早期清除，如可通过洗胃、催吐、导泻等方法进行清除，已在血液循环及分布在重要器官的药物，可通过利尿和体外肝支持系统等其他方法排泄和清除，从而减少药物对于肝脏的进一步损害。

出现下列情况之一应考虑停用可疑药物：

（1）血清ALT或AST>8×ULN；

（2）ALT或AST>5×ULN，持续2周；

（3）ALT 或 AST>3×ULN，且 TBil>2×ULN 或 INR>1.5；

（4）ALT 或 AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、 恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多（>5%）。

➤合理选择药物治疗

除给予必要的对症支持治疗外，应结合目前的循证医学证据，合理选择治疗药物。N-乙酰半胱氨酸（NAC）是被FDA批准用于治疗对乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的唯一解毒药物。糖皮质激素可用于由免疫介导的伴有超敏和自身免疫特征的DILI，以及免疫检查点抑制剂肝毒性的治疗。不建议将其作为DILI的常规治疗手段。对于ALT显著升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI患者，推荐异甘草酸镁或双环醇治疗。

➤肝移植

药物性肝衰竭患者，应考虑肝移植治疗。门冬氨酸鸟氨酸可能有助于重症或肝衰竭患者的高血氨治疗。人工肝可提高无移植生存率，有条件的机构可作为一种选择。

参考文献

[1] Kumachev A, Wu PE. Drug-induced liver injury. CMAJ. 2021 Mar 1;193(9):E310.

[2] 中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会肝病分会药物性肝病学组,等. 中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南（2024年）[J]. 中华全科医师杂志,2024,23(8):813-830.

[3] 刘茹佳,辛小娟.药物性肝损伤发生机制、危险因素、监测以及再用药的研究进展[J].临床肝胆病杂志,2023,39(04):968-973.

[4] 蒋瑜,薛文静,刘海青,等.药物性肝损伤诊断策略的研究进展[J].中外医学研究,2024,22(03):166-171.

[5] 马世武,刘成海,刘晓琰,等.中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）[J].胃肠病学,2023,28(07):397-431.