BCMA/CD19 CAR-T疗法对新诊断多发性骨髓瘤的疗效深度剖析

近期，《JAMA oncology》杂志发表了一项引人注目的1期队列研究（NCT04935580），初步揭示了双靶向BCMA/CD19 CAR-T细胞疗法GC012F在一线高危、适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中的卓越表现。该疗法不仅展现出良好的安全性，还实现了高缓解率和早期微小残留病（MRD）阴性，为患者带来了新的希望。

初步分析数据显示，在可评估疗效的19名患者中，GC012F在各剂量水平下的总缓解率（ORR）高达100%（95% CI，82%-100%），且所有患者均达到了严格完全缓解（sCR）的最佳状态。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（NR；95% CI），而患者在输注后1个月（n=16）、6个月（n=15）及12个月（n=12）的MRD检测均为阴性。值得注意的是，从治疗开始到首次达到sCR的中位时间仅为84天（范围26-267天），而首次MRD阴性的出现则更为迅速，中位时间为28天（范围23-135天）。

进一步的亚组分析显示，无论患者的性别、年龄、ISS分期、高危细胞遗传学特征、肿瘤负荷大小或是否存在浆细胞瘤，其缓解率均保持一致。各亚组的ORR也与整体队列的ORR相当，这进一步证实了GC012F的广泛适用性。然而，尽管大多数患者取得了显著疗效，但仍有1例患者在初次评估时达到MRD阴性并实现sCR后，于输注后3个月出现疾病进展。目前，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）尚未达到。值得注意的是，本研究采用了更为严格的MRD检测阈值10-6，而GC012F在治疗后1个月即可实现早期MRD阴性，且这一状态持续至6个月和12个月。

双靶向策略：满足一线治疗未竟之需

高危NDMM患者采用标准治疗往往效果不佳，这凸显了一线治疗中更有效治疗方案的迫切需求。BCMA/CD19双靶向CAR-T细胞疗法作为一种创新手段，在复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中已展现出潜在疗效。然而，高危患者的复发问题依然严峻。因此，同时靶向BCMA和CD19这两种不同表面抗原，特别是针对具有强骨髓瘤增殖能力的CD19细胞，成为预防MM复发的有效策略。GC012F作为一种自体抗BCMA/CD19双特异性CAR-T细胞疗法，依托FasTCAR平台实现次日生产，为快速治疗提供了可能。先前的1期研究（NCT04236011；NCT04182581）已初步验证了GC012F的安全性及持久反应能力，并在R/R MM环境中产生了高MRD阴性率。然而，其在一线适合移植的高危NDMM患者中的应用效果尚待深入探索。

研究设计严谨，方法科学

本项单臂、开放标签、1期队列研究旨在全面评估GC012F在高危NDMM患者诱导治疗后的安全性、药代动力学特征以及患者的健康和生存结局。研究的主要终点包括不良反应（AE）、ORR、CR和sCR率、MRD阴性率、DOR和PFS；而OS、首次反应时间、最佳反应时间、药代动力学和生物标志物则作为关键的次要终点。所有入组患者均在上海长征医院接受单中心治疗，并由疗效评价组进行至少3个月的随访。

入组患者需至少具备一项高危特征，如修订国际分期系统（R-ISS）II或III期疾病、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、高危染色体异常等。治疗方案包括2个周期的诱导治疗，随后按3种剂量水平之一输注GC012F。值得注意的是，达到MRD阴性且完全缓解（CR）的患者可根据研究者判断从第6个月开始继续使用来那度胺治疗。在2021年6月28日至2023年6月1日期间，共有26例患者参与研究，其中22例接受了输注并纳入安全性分析，19例在中位随访16个月（范围3.6-23.6个月）时进行了疗效评估。所有患者均展现出至少两种高危特征，并完成了2个周期的诱导治疗。

药代动力学与生物标志物：深入探索

对22例患者的外周血GC012F扩增情况进行了详细分析。基因组DNA的中位峰拷贝数（Cmax）为60,652拷贝/μg（gDNA；范围8754-331,159），中位数时间为10天（范围9-14天），中位持续时间为29天（范围26-196天）。曲线下中位面积（AUC0-28）为289,685（范围80,181-3,985,420），且不同剂量水平间无显著差异（P=0.77）。尽管Cmax和AUC0-28与细胞因子释放综合征（CRS）无直接关联，但CRS治疗组的Cmax高于未治疗组（P=0.01）和未出现CRS的组（P=0.04）。然而，GC012F的扩增与DOR、PFS或OS之间并未观察到显著相关性。

安全性可靠，但仍需进一步验证

在安全性方面，GC012F表现出色，最常见的治疗中出现的不良反应（TEAEs）主要为血液学毒性，如白细胞减少（任何级别86%；1/2级41%）、中性粒细胞减少症（77%；36%）等。非血液学TEAEs大多为1/2级，以LDH水平升高（任何级别41%；1/2级41%）最为常见。≥3级AEs主要包括淋巴细胞减少（64%）、白细胞减少（45%）等，且细胞减少症的恢复速度较R/R MM患者更快。27%的患者出现了任何级别的CRS，但均为1/2级，未观察到其他神经毒性。与已发表的R/R MM试验相比，本研究中诱导治疗后肿瘤负荷减轻，关键细胞因子水平降低，且所有患者均出现B细胞再生障碍，未出现与治疗相关的肿瘤溶解综合征或复制型逆转录病毒。然而，鉴于样本量较小，未来仍需进一步扩展研究队列并延长随访时间，以获取更充分的循证医学证据。

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