郑宏庭教授：GCGR探索脂肪肝改善新途径 | 2024CDS盛会

2024年11月13日至16日，一场由中华医学会携手中华医学会糖尿病学分会精心筹备，江苏省医学会鼎力承办的学术盛宴——中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议（简称2024CDS），在古都南京盛大启幕。

此次大会中，来自中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院的郑宏庭教授及其研究团队，以《GCGR改善脂肪肝新机制》为题，带来了一场深度研究报告，为临床领域针对胰高血糖素受体（GCGR）药物的探索开辟了全新视野。

专家风采概览

郑宏庭 教授

• 陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）内分泌科领航者

• 全军临床重点专科与重庆市高校重点实验室双料主任

• 国家杰出青年科学基金及国自然重点项目荣誉得主

• 重庆市医学会内分泌学分会掌舵人，重庆市第五届人大代表，享受国务院政府特殊津贴殊荣

• 中华医学会内分泌学分会及中国医师协会内分泌代谢科医师分会全国委员

• JCEM、中华内分泌代谢杂志、中华糖尿病杂志、生理学报等多刊编委

• 主持重大课题逾20项，科研经费累积超4000万元，荣获多项科研大奖，包括2019年度重庆市科技进步一等奖、2019年CODHy Young Scientist Award、2018与2016年中国糖尿病十大研究奖等

• 在Science Transl Med、Advanced Science、Trends Endocrin Met、EMBO Mol Med、Hepatology、Diabetes、JCEM、EbioMedicine等顶级期刊发表多篇通讯作者论文，其中4篇荣登F1000榜单

郑宏庭教授强调，非酒精性脂肪肝病（NAFLD），这一以肝细胞脂质过度积聚为标志的全球性常见肝病，正逐步成为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及肝细胞癌的重要推手。当前，NAFLD的管理仍侧重于体力活动维持与严格饮食控制，有效药物疗法尚待问世。近年来，除II期临床试验中的FGF21类似物外，GCGR靶向药物亦成为研究热点。

GCGR激动剂在啮齿动物临床前模型中展现出了调节肝脏脂质代谢、促进能量消耗的显著功效。GLP1R/GCGR双重激动剂Cotadutide在临床研究中亦证实能降低2型糖尿病（T2DM）患者的肝脂肪变性程度，且GCGR信号直接参与肝脏脂质减少与肝功能改善。尽管GCGR信号展现出广泛的代谢益处与应用潜力，但其具体作用机制，尤其是跨膜信号传导的关键节点，仍待深入解析。

本研究首先依托公共数据库筛选，发现了跨膜蛋白CD9在肝脏脂肪变性过程中的异常表达模式：脂肪变性时下调，GCGR激动剂干预后则显著上调。后续研究进一步证实了这一表达变化在NAFLD患者与小鼠模型肝脏中的一致性。功能实验揭示，肝脏CD9沉默会加剧饮食诱导的脂肪变性，具体表现为脂质合成激增、分解减少，其机制涉及促进肝细胞内转录因子FLI1的泛素化，进而增强补体因子D（CFD）的合成与分泌。敲低肝脏CFD可消除CD9缺乏所致的脂肪变性与代谢紊乱，且在脂肪肝患者样本中亦观察到CD9与CFD间的负相关关系。此外，抑制肝脏CFD还能逆转高脂饮食条件下CD9缺乏导致的脂肪组织堆积与能量消耗减少，其潜在机制涉及调节CFD受体C5aR介导的AKT磷酸化。值得注意的是，肝脏CD9的敲除会显著削弱GLP1R/GCGR双激动剂Cotadutide在小鼠中降低肝脏脂质含量的作用。最后，通过恢复NAFLD小鼠模型中CD9的低表达水平，可有效减轻肝脏脂质沉积、改善脂肪变性，为CD9作为NAFLD治疗新靶点提供了坚实的实验支撑。

综上所述，本研究揭示了CD9/CFD在肝脏脂质代谢调控中的核心作用，并暗示其可能成为肝脏GCGR信号传导的潜在干预靶点。