突破耐药，延长生存——因时制宜，共探KIT 11+17双突变GIST治疗新思路

胃肠间质瘤（GIST）是一种主要由KIT或PDGFRA基因突变驱动的间叶源性肿瘤，以酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为代表的靶向治疗是其主要治疗手段 。然而，不同基因突变GIST对于药物的敏感性不同，因而用药选择也不同。那么，当临床中遇到KIT 11+17双突变GIST患者时，该何去何从？本期医脉通邀请北京大学深圳医院李灼非教授团队分享了一例KIT 11+17双突变GIST诊疗病例，该患者在三次手术和三种靶向药物耐药后经瑞派替尼治疗仍得到有效控制，且安全性良好。

患者基本情况

患者基本情况：

患者，男，46岁。2005年12月，因发现空肠占位入院，既往无特殊病史。2005年12月，行小肠间质瘤切除术。

辅助检查：

小肠一段，15*5*6cm，部分剖开，距一侧断端2.5cm处见一肿物，在肠壁内，肠腔及浆膜隆起大小5.3*3.5*5cm，有包膜，切面灰红质中，部分区域质软，部分区域呈暗红色，肠系膜扪及结节多个，大者1.2*0.7*0.7cm，小者0.5*0.3*0.3cm。梭形细胞增生，呈束状，核分裂可见 (≥5个/50HPF，≤10个/50HPF)。

免疫组化：CD117 (+)、CD34 (-)、Des (-) 、ACT (-)、SMA部分(+)、Vim(+)、NF (-)、NSE (+)。

临床诊断：

(小肠) 中度恶性间质瘤。上、下切缘阴性；肠系膜淋巴结10枚阴性。

治疗经过

2005年，术后未行靶向治疗。

2008年12月，复查发现右肝内转移结节，直径约6.2cm*3.3cm。

2009年1月，开始口服伊马替尼 400mg qd。

2018年5月发现右肝新增转移病灶，新增病灶约2.3*1.4*0.5cm，遂行右肝转移性间质瘤切除术。术后病理示：右肝组织内见结节两枚，分别大小为6.5*3.5*3.5cm，2.2*1.2*0.5cm。镜下肿瘤细胞为梭型细胞。免疫组化：CD117(+)、CD34(+)、DOG-1(+)。基因检测：KIT 17外显子p.Y823D突变，KIT 11外显子p.558_565del非移码缺失突变。后续服用舒尼替尼 37.5mg qd。

2019年11月，再次发现肝转移。

2021年11月，右肝转移灶逐渐增大，约7*5cm，遂行右肝转移性间质瘤切除术。病理示：肝组织内见肿瘤，近膈肌与近肝组织瘤细胞形态相似。基因检测：KIT 17外显子p.N822K错义突变，KIT 11外显子p.V559_G565del非移码缺失突变。后续口服瑞戈非尼，期间出现皮疹、腹泻、高血压等不良反应。

2022年11月，疾病再次复发，腹腔见两枚结节状稍高密度影，较大者约24*22mm。

2023年3月，开始口服瑞派替尼 150mg qd，期间无显著不良反应。2023年5月，复查示腹腔结节较前缩小；2023年9月，复查示腹腔结节持续较前缩小。

该患者于2005年确诊为小肠GIST，截至目前约18年病程，治疗过程可谓一波三折。基于GIST相关指南，中危GIST患者术后应接受术后辅助治疗，可能因经济负担等原因，患者术后未行辅助治疗；3年后疾病复发，遂行一线伊马替尼治疗。不幸的是，9年后伊马替尼耐药，新发肝转移灶，遂行第二次手术，基因检测为KIT 11和17外显子突变。目前得益于瑞派替尼在二线治疗中的卓越表现，2023年新版CSCO GIST指南推荐原发KIT 11外显子突变患者二线进行瑞派替尼治疗（I级推荐，IA类证据）。不过在当时治疗选择有限，患者接受二线舒尼替尼治疗也是合理的选择。此后不到一年半，再次发现肝转移且病灶逐渐增大。2021年11月，行第三次手术，基因检测仍为KIT 11和17外显子突变。之后患者接受瑞戈非尼三线治疗，期间出现皮疹、腹泻、高血压等多种不良反应，且仅约1年疾病再次复发。此时患者多线治疗耐药，且伴有多种基因突变，亟需新型靶向药物。

瑞派替尼是一种专为克服耐药而研的新型靶向药物，作用机制不同于伊马替尼、舒尼替尼等传统TKI。传统TKI药物主要与ATP竞争性的结合ATP结合域，从而使KIT或PDGFRA激酶无法激活。瑞派替尼则与受体酪氨酸激酶的开关口袋结合，从而抑制开关口袋和活化环，让激酶持续保持在非活化状态，实现对各种原发及继发突变的广泛抑制1。作为目前首个且唯一获批的四线治疗药物，瑞派替尼在其核心临床研究INVICTUS2中的疗效和安全性表现令人瞩目。最近INVICTUS中国桥接研究3也显示，即使在多次耐药后，GIST患者接受≥4线瑞派替尼治疗仍能获得显著获益，中位总生存期（OS）长达25.56个月。该患者接受标准四线瑞派替尼治疗，之后腹腔结节持续缩小，使患者病情往好的方向发展；此外，治疗期间无严重不良反应发生，明显提升了患者的用药体验和生活质量。

瑞派替尼不仅能为后线GIST患者带来显著获益，其在二线治疗中的表现同样瞩目，尤其是对于原发KIT 11外显子突变患者，INTRIGUE研究4显示瑞派替尼较舒尼替尼具有更好的获益趋势；中国桥接试验数据5也显示，瑞派替尼较舒尼替尼显著延长了患者的无进展生存（PFS），将疾病进展或死亡风险降低54%（HR 0.46, P=0.003），且具有较高的客观缓解率（ORR, 37.1% vs 22.9%）。基于此，2023年CSCO GIST指南二线治疗推荐得以改写。除此之外，对于如本例同时伴有KIT 11和17外显子突变的患者，瑞派替尼的优势亦不容小觑。在INTRIGUE研究ctDNA分析6中，对于KIT 11+17/18外显子突变的GIST患者，瑞派替尼较舒尼替尼具有更好的PFS（14.2个月 vs. 1.5个月）、ORR（44.4% vs. 0%）和OS（不可估计[NE] vs. 17.5个月）。由此可见，本例患者若在二线接受瑞派替尼治疗，或许会有更好的获益。

为了进一步验证并明确瑞派替尼在KIT 11+17/18外显子突变GIST二线治疗中的疗效和安全性，一项比较瑞派替尼 vs. 舒尼替尼二线治疗的INSIGHT研究7正在开展。我们期待更多瑞派替尼相关研究数据披露，以探寻更多瑞派替尼优势人群，让更多患者能够从这一新型药物中受益，让患者更多受益，且更早受益。